Distinct Patterns of Wnt3a and Wnt5a Signaling Pathway in the Lung from Rats with Endotoxic Shock

Abstract

Septic shock is a syndrome with severe hypotension and multiple organ dysfunction caused by an imbalance between pro-inflammatory and anti-inflammatory response. The most common risk factor of acute lung injury is severe sepsis. Patients with sepsis-related acute respiratory distress syndrome have higher mortality. Recent studies reveal regulatory roles of Wnt3a and Wnt5a signaling in inflammatory processes. Wnt3a signaling has been implicated in anti-inflammatory effects, whereas Wnt5a signaling has been postulated to have pro-inflammatory properties. However, the balance between Wnt3a and Wnt5a signaling pathway in the lung of rats with endotoxic shock has not been determined. Thus, we investigated the major components of Wnt3a and Wnt5a signaling pathway in the lung of endotoxemic rats. Male Wistar rats were intravenously infused with saline or lipopolysaccharide (LPS, 10 mg/kg). The changes of hemodynamics, biochemical variables, and arterial blood gas were examined during the experimental period. At 6 h after saline or LPS, animals were sacrificed, and lungs were obtained for analyzing superoxide production, water accumulation, histologic assessment, and protein expressions of Wnt3a and Wnt5a signaling pathway. Animals that received LPS showed circulatory failure, multiple organ dysfunction, metabolic acidosis, hyperventilation, lung edema, and high mortality. The lung from rats with endotoxic shock exhibited significant decreases in the levels of Wnt3a, Fzd1, Dsh1, phosphorylated GSK-3β at Ser9, and β-catenin. In contrast, the expressions of Wnt5a, Fzd5, and CaMKII were up-regulated in the lung of endotoxemic rats. These findings indicate the major components of Wnt3a and Wnt5a signaling in the lung are disturbed under endotoxic insult.

The Wnt Blows: On the Functional Role of Wnt Signaling in Mycobacterium tuberculosis Infection and Beyond

“…In contrast, Wnt5a, Fzd5, total CaMKII, and phosphorylated CaMKII were upregulated, indicating that Wnt5a dependent, pro-inflammatory Ca 2+ /calmodulin signaling is strongly activated in endotoxemic rats (93). These findings are corroborated by Villar et al who observed that lungs of septic animals and humans are characterized by acute lung inflammation, collagen deposition, and marked increase of Wnt5a (94).…”

Efecto de tres modos ventilatorios como único soporte en un modelo experimental de inflamación sistémica por lipopolisacárido sobre la hemodinamia, fisiología pulmonar e histología

“…En este estudio utilizamos el modelo de inflamación sistémica producida por LPS E. coli, debido a que la administración vía sistémica del mismo ocasiona una reacción inflamatoria rápida, 25 mediada principalmente por los receptores tipo Toll 4 (TLR-4), que al ponerse en contacto con el LPS ocasionan una respuesta inflamatoria rápida con alteraciones fisiológicas [25][26][27] como taquicardia, hipotensión arterial sistémica, hipertensión pulmonar y disminución del GC como se observó en este estudio. También utilizamos este modelo porque la infusión del LPS a través de un catéter venoso central tiene la ventaja de que los pulmones sean el primer endotelio afectado y ocasione cambios a nivel pulmonar; 28,29 sin embargo, su uso no siempre ocasiona SIRA como se observó en este estudio y concuerda con lo descrito por Müller-Leisse y su grupo.…”

“…www.medigraphic.org.mx durante las primeras horas porque el LPS E. coli al producir la respuesta inflamatoria ocasiona vasodilatación y disminución de las RVS. [25][26][27] Sin embargo, retornaron sus valores basales después de aplicar los diferentes modos ventilatorios por los efectos provocados sobre la presión intratorácica ocasionados por cada modo ventilatorio, como describieron anteriormente Osiovich, 18 Karmrodt, 19 Traverse, 36 David, 37 y Smailys 38 y sus respectivos grupos de investigación. Los incrementos en las PMAP y RVP observados en los modos ventilatorios de APRV y VAFO probablemente fueron originados porque además del daño provocado por el LPS E. coli, estos modos ventilatorios ocasionaron incrementos en la presión transpulmonar y, como consecuencia de estos cambios, en la precarga y poscarga cardíaca, lo cual concuerda con lo descrito por otros autores que han estudiado el uso de la AMV en modo APRV y VAFO en pacientes con SIRA 14,33 y en modelos animales de VILI 40 y sepsis.…”

“…Histológicamente, en todos los grupos la inflamación con polimorfonucleares, hemorragia, congestión y edema fue originado porque el LPS provoca acumulación de neutrófilos y daño tisular. 1,2,[25][26][27] No obstante, los animales del grupo II presentaron mayor inflamación debido a que desarrollaron mayor congestión vascular y hemorragia en el espacio alveolar, lo cual ocasionó mayor salida de célu-las inflamatorias al mismo. Estos hallazgos no concuerdan con lo descrito por otros autores 33 que compararon el uso del VCV (con volumen tidal de 10 mL/kg) versus APRV en pulmones de rata sanas para evaluar cuál de estos modos ventilatorios produce menor daño y observaron que el APRV disminuye la presencia de estas lesiones.…”

Wnt5a is a TLR2/4-ligand that induces tolerance in human myeloid cells

“…The proposed mechanism might constitute one of the possible molecular mechanisms underpinning the endotoxin tolerance theory. If such homeostatic feedback mechanism is indeed operational in human myeloid cells during infections, cancer, and inflammation merits further investigation in the clinical setting 4,20,38,39 .

Fig. 6Model for Wnt5a as a tolerance-associated molecular pattern (TAMP).

…”