Discovery of AZD3199, An Inhaled Ultralong Acting β<sub>2</sub> Receptor Agonist with Rapid Onset of Action

Stocks, Michael J.; Alcaraz, Lilian; Bailey, A. S.; Bonnert, Roger V.; Cadogan, Elaine; Christie, Jadeen; Dixon, J. Michael; Connolly, Stephen; Cook, Anthony R.; Fisher, Adrian; Flaherty, Alice W.; Humphries, Alexander C.; Ingall, Anthony H.; Jordan, Shawn S.; Lawson, Mandy; Mullen, A.; Nicholls, David J.; Paine, Stuart W.; Pairaudeau, Garry; Young, Alan

doi:10.1021/ml4005232

Cited by 26 publications

(23 citation statements)

References 27 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Он был отобран из новой серии двухосновных С-1-дез-гидрокси-7-гидрокси бензтиазолона агонистов β 2 -адренорецепторов и обладает высокой селек-тивностью (более чем в 1500 раз) в отношении человеческих β 2 -адренорецепторов [pEC 50 7,9 ± 0,12 (n = 8)] по сравнению с человеческими β 1 -и β 3 -адренорецепторами [57]. У здоровых добровольцев концентрация AZD3199 в плазме имела линейную фармакокинетику и длительный период полувыве-дения [58].…”

Section: обзорыunclassified

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Mario¹,

Ermanno²,

Ora³

et al. 2018

BCCM

View full text Add to dashboard Cite

Статья итальянских авторов дает полное пред-ставление о развитии адреномиметиков ультрадли-тельного действия при ХОБЛ. Ценность статьи -во всесторонней оценке проблемы, отсутствии ангажированности и тенденциозности в изложении проблемы. Мы надеемся, что знакомство с русской версией статьи обогатит наших читателей новыми знаниями и расширит их мировоззрение. Реферат. Лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), как правило, предполагает назначение комбинации лекарственных препаратов, одним из которых зачастую является агонист β 2 -адренорецепторов. Цель данной статьи -представить информацию об агонистах β 2 -адренорецепторов длительного действия (ультра-ДДВА) -современную форму препаратов, обеспечивающую высокую приверженность пациентов к лечению, благодаря упрощенной схеме приема 1 раз в сут. Материал и методы. Проанализированы совре-менные литературные данные об агонистах β 2 -адренорецепторов. В частности, новейшие данные о применении ультра-ДДВА в лечении ХОБЛ, а также вопросы безопасности препарата для сердечно-сосудистой системы. Результаты и их обсуждение. Рассматривается инновационный метод назначения фиксированных доз ДДБА в комбинации с антихолинергическими препаратами длительного действия (ДДАХ) и/или с ингаляционными кор-тикостероидами, а также новейших препаратов ультра-ДДВА, находящихся на этапах клинического исследования и доклинической разработки. Выводы. Огромный интерес к разработке новых агонистов β 2 -адренорецепторов длительного действия значительно снизился за последние годы. Тем не менее ультра-ДДВА считаются одним из основных компонентов лечения ХОБЛ в комбинации с другими классами препаратов (ДДАХ и ингаляционные кортикостероиды), которые в настоящее время находятся на этапе внедрения для регулярного использования. Vergata, Via Montpellier,1, Italy, 00133, Rome, Abstract. Aim. The treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is generally based on the assumption of drug combinations in which β 2 -agonists are commonly included. Ultra-LABAs were developed to induce a greater adherence to the treatment as a result of the simplification of treatment with the reduction of the daily dose to be taken. Material and methods. We analyzed the current literature data on β 2 -adrenergic agonists. The potential positioning of ultra-LABAs in the treatment of COPD and their cardiovascular safety is discussed according to the new information on the topics. Results and discussion. The novel fixed-dose combinations of ultra-LABAs with LAMAs and/or ICSs are examined, as well as the novel ultra-LABAs under clinical development and the ultra-LABAs in preclinical development. PROGRESS AND PROSPECTS FOR LONG-ACTING β 2 -AGONISTS IN THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

show abstract

Section: обзорыunclassified

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Mario¹,

Ermanno²,

Ora³

et al. 2018

BCCM

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…It has been selected froma new series of dibasic C-1 des-hydroxy 7-hydroxy benzthiazolone β 2 -adrenoreceptor agonists and is highly selective (>1500-fold) for the human β 2 -adrenoreceptors (pEC 50 7.9 ± 0.12 (n = 8)) over human β 1 -and β 3 -adrenoreceptors s [57].AZD3199 plasma exposure in healthy volunteers and patients suggested linear pharmacokinetics and a long half-life [58]. Systemic availability was similar in healthy subjects and patients with asthma, but was lower in patients with COPD.…”

Section: Ultra-labas and Combination Therapiesmentioning

confidence: 99%

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Copd)

PUXXEDU¹,

ORA²,

CALZETTA³

et al. 2017

BCCM

View full text Add to dashboard Cite

Abstract. Aim. The treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is generally based on the assumption of drug combinations in which β 2 -agonists are commonly included. Ultra-LABAs were developed to induce a greater adherence to the treatment as a result of the simplification of treatment with the reduction of the daily dose to be taken. Material and methods. We analyzed the current literature data on β2-adrenergic agonists. The potential positioning of ultra-LABAs in the treatment of COPD and their cardiovascular safety is discussed according to the new information on the topics. Results and discussion. The novel fixed-dose combinations of ultra-LABAs with LAMAs and/or ICSs are examined, as well as the novel ultra-LABAs under clinical development and the ultra-LABAs in preclinical development. Conclusion. The huge interest in developing new ultra-LABAs has apparently declined progressively in recent times. Nevertheless, ultra-LABAs are considered a fundamental component of the combinations with other classes of drugs (LAMAs and ICSs) that are central for treating COPD and now are administered on oncedaily basis. Key words: Cardiovascular safety; combination therapy; COPD; monotherapy; ultra-LABAs. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ β 2 -АГОНИСТОВ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)ЕРМАННО ПУКСЕДДУ, пульмонолог, ассистент кафедры респираторной медицины, кафедра системной медицины, Университет Рима Тор Вергата, Рим, Италия, Университетская больница Тор Вергата, Виа Монпелье,1, 00133, Рим, Италия, пульмонолог, Университетская больница Тор Вергата, Виа Монпелье,1, 00133, Рим, Италия, докт. мед. наук, научный сотрудник лаборатории респираторной клинической фармакологии кафедры системной медицины, Университет Рима Тор Вергата, Виа Монпелье,1, 00133, Рим, Италия,.it МАРИО КАЗЗОЛА, почетный профессор в области респираторной медицины, кафедра системной медицины, Университет Рима Тор Вергата, Виа Монпелье, 1, 00133, Рим, Италия, e-mail: mario.cazzola@uniroma2.it Реферат. Цель. Лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), как правило, предполагает назначе-ние комбинации лекарственных препаратов, одним из которых зачастую является агонист β 2 -адренорецепторов. Данная статья написана с целью представления информации об агонистах β 2 -адренорецепторов длительного действия (ultra-LABAs) -современной форме препаратов, обеспечивающей высокую приверженность паци-ентов лечению благодаря упрощенной схеме приема 1 раз в сутки. Материал и методы. Проанализированы современные литературные данные об агонистах β 2 -адренорецепторов. В частности, новейшие данные о применении ultra-LABAs в лечении ХОБЛ, а также вопросы безопасности препарата для сердечно-сосудистой системы. Результаты и их обсуждение. Рассматривается инновационный метод назначения фиксирован-ных доз LABAs в комбинации с антихолинергическими препаратами длительного действия (LAMAs) и/или с ингаляционными кортикостероидами, а также новейших препаратов ultra-LABAs, находящихся на этапах кли-ническ...

show abstract

“…In comparison to olodaterol with a log D of 1.2 at pH 7.4 [7], AZD3199 represents a more lipophilic drug with a log P of 6.0 [34] and is even more lipophilic than inhaled corticosteroids (fluticasone propionate has a log P of 3.89 [35]). Due to slow dissolution kinetics for lipophilic inhaled corticosteroids, the fraction of drug cleared from the lungs by the mucociliary clearance was proposed to be high, especially in patients (see above).…”

Section: Figurementioning

confidence: 99%

Model‐based evaluation of pulmonary pharmacokinetics in asthmatic and COPD patients after oral olodaterol inhalation

Borghardt

Weber

Staab

et al. 2016

Brit J Clinical Pharma

View full text Add to dashboard Cite

AIMSOlodaterol is an orally inhaled β 2 -agonist for treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The aims of this population pharmacokinetic (PK) analysis were: (1) to investigate systemic PK and thereby make inferences about pulmonary PK in asthmatic patients, COPD patients and healthy volunteers, and (2) to assess whether differences in pulmonary efficacy might be expected based on pulmonary PK characteristics. METHODSPlasma and urine data after olodaterol inhalation were available from six clinical trials comprising 710 patients and healthy volunteers (single and multiple dosing). To investigate the relevance of covariates, full fixed-effect modelling was applied based on a previously developed healthy volunteer systemic disposition model. RESULTSA pulmonary model with three parallel absorption processes best described PK after inhalation in patients. The pulmonary bioavailable fraction (PBIO) was 48.7% (46.1-51.3%, 95% confidence interval) in asthma, and 53.6% (51.1-56.2%) in COPD. In asthma 87.2% (85.4-88.8%) of PBIO was slowly absorbed with an absorption half-life of 18.5 h (16.3-21.4 h), whereas in COPD 80.1% (78.0-82.2%) was absorbed with a half-life of 37.8 h (31.1-47.8 h). In healthy volunteers absorption was faster, with a half-life of 18.5 h (16.3-21.4 h) of the slowest absorbed process, which characterized 74.6% (69.1-80.2%) of PBIO. CONCLUSIONSThe modelling approach successfully described data after olodaterol inhalation in patients and healthy volunteers. Slow pulmonary absorption was demonstrated both in asthma and COPD. Absorption characteristics after olodaterol inhalation indicated even more beneficial lung targeting in patients compared to healthy volunteers. WHAT IS ALREADY KNOWN ABOUT THIS SUBJECT• A long pulmonary residence time was demonstrated in healthy volunteers that might contribute to the long-lasting pulmonary efficacy of olodaterol inhaled with the Respimat® device. British Journal of Clinical PharmacologyBr J Clin Pharmacol (2016) 82 739-753 739

show abstract

Discovery of AZD3199, An Inhaled Ultralong Acting β₂ Receptor Agonist with Rapid Onset of Action

Cited by 26 publications

References 27 publications

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Copd)

Model‐based evaluation of pulmonary pharmacokinetics in asthmatic and COPD patients after oral olodaterol inhalation

Contact Info

Product

Resources

About

Discovery of AZD3199, An Inhaled Ultralong Acting β2 Receptor Agonist with Rapid Onset of Action

Cited by 26 publications

References 27 publications

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Progress and Prospects for Long-Acting Β 2 -Agonists in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Copd)

Model‐based evaluation of pulmonary pharmacokinetics in asthmatic and COPD patients after oral olodaterol inhalation

Contact Info

Product

Resources

About

Discovery of AZD3199, An Inhaled Ultralong Acting β₂ Receptor Agonist with Rapid Onset of Action