Discovery and characterization of a novel non-competitive inhibitor of the divalent metal transporter DMT1/SLC11A2

Montalbetti, Nicolás; Simonin, Alexandre; Simonin, Céline; Awale, Mahendra; Reymond, Jean‐Louis; Hediger, Matthias A.

doi:10.1016/j.bcp.2015.05.002

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“…Tiene 561 aa (14,16), con 12 dominios transmembranales, dos sitios potenciales de glicosilación y 73 kDa de peso molecular. El DMT1 presenta cuatro isoformas que tienen en común 543 aa pero difieren en 18 a 25 residuos de aa, en su extremo C terminal y en 29 residuos de aa, en el extremo N terminal; también se diferencian por la presencia o no del IRE.…”

Section: El Transportador 1 De Metales Divalentes (Dmt1)unclassified

“…El transporte de metales se acopla con el transporte de protones. Los tejidos en los que se sintetiza esta proteína son el intestino, la médula ósea, la placenta, el hígado, los pulmones, los riñones y el músculo esquelético (11,14,18,27,28).…”

Section: El Transportador 1 De Metales Divalentes (Dmt1)unclassified

“…La Tf es nuevamente secretada a la circulación y el TfR-1 se ancla en la membrana apical. La repetición de este ciclo permite captar más hierro y formar nuevos complejos (10,14,33).…”

Section: El Receptor 1 De Transferrina (Tfr1)unclassified

“…Proteína transmembrana HFE: la conforman 348 aa (49), con el extremo N terminal extracelular y el C terminal hacia el citosol; en el dominio extracelular, se encuentran los enlaces disulfuro que permiten la unión con microglobulinas (50). La HFE tiene afinidad principalmente por la Tf diférri-ca, sin embargo en ausencia de Tf diférrica puede unir al dominio helicoidal del TfR1 con cada subunidad; no obstante, es posible que en presencia de la Tf diférrica, se forme un complejo ternario junto con la TfR1 o TfR2 y el HFE; esta competencia entre las proteínas por la unión al TfR1, reduce la afinidad del receptor por la Tf saturada, y produce cambios en la absorción de hierro, específica-mente en la liberación de hierro en el endosoma, puesto que a pH ácido, por debajo de 6.0, la HFE no conserva la unión al TfR1 (14,48,(50)(51)(52). La HFE se sintetiza en el enterocito, donde presenta una localización intracelular y perinuclear; mientras que en otros lugares de síntesis como el hepatocito, los macrófagos, el músculo esquelético y el sincitiotrofoblasto, la ubicación es membranal (50,51).…”

Section: El Receptor 2 De Transferrina (Tfr2)unclassified

“…Hasta el momento, no son claros los mecanismos de regulación de esta proteína. A diferencia de la mutación en la expresión de Cp, que conduce a sobrecarga de hierro, una mutación en la expresión de la proteína homologa, la Hph, produce anemia, conocida comúnmente como anemia ligada al sexo, en ratones, alteración que se manifiesta como una anemia microcítica e hipocrómica (14,70).…”

Section: El Receptor 2 De Transferrina (Tfr2)unclassified

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Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal

Corrales-Agudelo¹,

Sosa

Herrera

2017

Perspect Nutr Humana

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Como citar este artículo: Corrales-Agudelo V, Parra-Sosa BE, Burgos-Herrera LC. Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal. Perspect Nutr Humana. 2016;18:95-116. DOI:10.17533/udea.penh.v18n1a08 Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal ResumenAntecedentes: el hierro es uno de los minerales más estudiados; existe amplia información en cuanto a su metabolismo, función, interacciones y regulación; sin embargo, los estudios y análisis realizados se basan en proteínas específicas y pocos integran, en un solo texto, las características de estas moléculas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal. Objetivo: profundizar en los aspectos moleculares, metabólicos y de modulación de las proteínas que participan en la homeostasis del hierro y en sus interacciones. Materiales y métodos: se hizo una búsqueda sistemática de información en bases de datos científicas de artículos sobre el tema, publicados entre 2006 y 2016. Resultados: la homeostasis del hierro corporal, es un proceso complejo y altamente regulado por diferentes moléculas que participan de manera integrada en su metabolismo; en los últimos años han surgido nuevas proteínas, algunas de ellas participan en el transporte de otros nutrientes y se les ha encontrado relación con el control humoral y celular del hierro; además, involucran la participación de varios órganos, tejidos y sistemas. Esta revisión incluye proteínas encargadas de facilitar el aprovechamiento biológico del nutriente, así como aquellas que protegen a las células de toxicidad por exceso de este mineral.Palabras clave: hierro, proteínas de unión al hierro, expresión génica, oxidación-reducción, homeostasis, deficiencia de hierro. Proteínas del metabolismo del hierro 96Vol. 18, N° 1, enero-junio de 2016Proteins associated with the metabolism of total body iron Abstract Background: Iron is an essential nutrient well studied for its role in human health, and much evidence exists regarding its metabolism, functions, interactions, and regulations. However, studies and analyses that have been done are often based on specific proteins and few integrate into a single text the characteristics of multiple proteins related to total body iron metabolism. Objective: Explore in-depth the molecular, metabolic, and modulation aspects of proteins that participate in iron homeostasis and related interactions. Materials and methods: A literature review was completed using scientific databases in conjunction with a search for related scientific articles published between 2006 and 2016. Results: Homeostasis of total body iron stores is a complex process that is highly regulated by various molecules that participate in an integrated manner in iron metabolism. In recent years, new proteins have been discovered regarding the humoral and cellular control of iron, some of which are also involved in the transport of other nutrients. Additionally, these proteins involve participation from various organs, tissues, and systems. This review includes proteins responsible for ...

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Section: El Transportador 1 De Metales Divalentes (Dmt1)unclassified

“…La Tf es nuevamente secretada a la circulación y el TfR-1 se ancla en la membrana apical. La repetición de este ciclo permite captar más hierro y formar nuevos complejos (10,14,33).…”

Section: El Receptor 1 De Transferrina (Tfr1)unclassified

Section: El Receptor 2 De Transferrina (Tfr2)unclassified

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Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal

Corrales-Agudelo¹,

Sosa

Herrera

2017

Perspect Nutr Humana

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Inhibiting Pneumococcal Surface Antigen A (PsaA) with Small Molecules Discovered through Virtual Screening: Steps toward Validating a Potential Target for Streptococcus pneumoniae

Obaidullah

Ahmed

Kitten

et al. 2018

Chemistry & Biodiversity

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The pneumococcal surface antigen A (PsaA) metal transporter protein provides manganese to bacterial cells. The X-ray crystal structures of PsaA, in both closed (Mn bound) and open (metal free) conformations, were explored with virtual screening to identify potential inhibitors of manganese transport. We pursued three strategies for inhibition: i) targeting a cavity close to the bound Mn to keep the metal in place; ii) targeting the metal-free Mn site to prevent metal uptake; and iii) targeting a potentially druggable allosteric site involving loops that translate between the conformations. Tiered assays were used to test the resulting 170 acquired hits: i) assay 1 tested the compounds' growth inhibition of the TIGR4 S. pneumoniae strain (ΔPsaA mutant control), yielding 80 compounds (MIC≤250 μm); ii) assay 2 tested if the addition of 20 μm Mn to inhibited cell cultures restored growth, yielding 21 compounds; and iii) assay 3 confirmed that the restored bacterial growth was Mn concentration dependent, as was the restoration of ΔPsaA growth, yielding 12 compounds with MICs of 125 μm or greater. It may be possible for a small molecule to inhibit PsaA, but we have not yet identified a compound with exemplary properties.

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Unpacking the Pathogen Box—An Open Source Tool for Fighting Neglected Tropical Disease

Veale

2019

ChemMedChem

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The Pathogen Box is a 400‐strong collection of drug‐like compounds, selected for their potential against several of the world's most important neglected tropical diseases, including trypanosomiasis, leishmaniasis, cryptosporidiosis, toxoplasmosis, filariasis, schistosomiasis, dengue virus and trichuriasis, in addition to malaria and tuberculosis. This library represents an ensemble of numerous successful drug discovery programmes from around the globe, aimed at providing a powerful resource to stimulate open source drug discovery for diseases threatening the most vulnerable communities in the world. This review seeks to provide an in‐depth analysis of the literature pertaining to the compounds in the Pathogen Box, including structure–activity relationship highlights, mechanisms of action, related compounds with reported activity against different diseases, and, where appropriate, discussion on the known and putative targets of compounds, thereby providing context and increasing the accessibility of the Pathogen Box to the drug discovery community.

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Discovery and characterization of a novel non-competitive inhibitor of the divalent metal transporter DMT1/SLC11A2

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Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal

Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal

Inhibiting Pneumococcal Surface Antigen A (PsaA) with Small Molecules Discovered through Virtual Screening: Steps toward Validating a Potential Target for Streptococcus pneumoniae

Unpacking the Pathogen Box—An Open Source Tool for Fighting Neglected Tropical Disease

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