Direct Reprogramming of Fibroblasts into Cardiomyocytes for Cardiac Regenerative Medicine

Abstract

Cardiac fibroblasts play critical roles in maintaining normal cardiac function and in cardiac remodeling during pathological conditions such as myocardial infarction (MI). Adult cardiomyocytes (CMs) have little to no regenerative capacity; damaged CMs in the heart after MI are replaced by cardiac fibroblasts that become activated and transform into myofibroblasts, which preserves the structural integrity. Unfortunately, this process typically causes fibrosis and reduces cardiac function. Directly reprogramming adult cardiac fibroblasts into induced CM-like cells (iCMs) holds great promise for restoring heart function. Direct cardiac reprogramming also provides a new research model to investigate which transcription factors and microRNAs control the molecular network that guides cardiac cell fate. We review the approaches and characterization of in vitro and in vivo reprogrammed iCMs from different laboratories, and outline the future directions needed to translate this new approach into a practical therapy for damaged hearts. (Circ J 2015; 79: 245 -254)

Cardiac fibrosis in myocardial infarction—from repair and remodeling to regeneration

“…Indeed, because of the injury-induced fibroblast-myofibroblast transdifferentiation process, these cells might represent a population of plastic cells that can be more easily reprogrammed further into another cell type. The direct reprogramming of fibroblasts/myofibroblasts into induced cardiomyocyte-like cells (iCMs) with the help of cardiac transcription factor overexpression was first reported by Ieda et al in 2010 (Ieda et al 2010), and since then, several groups have reported successful cardiac reprogramming with various strategies, both in vitro (Table 2) and in vivo (Table 3; for reviews, see, for example, Srivastava and Berry 2013; Fu and Srivastava 2015; Sahara et al 2015; Srivastava and Yu 2015). …”

Generation of induced cardiac progenitor cellsviasomatic reprogramming

“…There are two approaches to achieving cell fate conversion, lineage-specific transcription factors and Yamanaka factors (Sox2, Klf4, Oct4, and c-Myc) [102–104]. Cardiomyocytes could be generated through overexpressing cardiac-specific transcription factor (Gata4, Mef2c, and Tbx5 or cardiac microRNAs) [102, 105–125] or Yamanaka factors in fibroblast cells [111, 123] (Supplementary Table 2). …”

Mechanisms for the Formation Myocardial Fibrosis in Norm and in Certain Cardiovascular Diseases, How to Diagnose It

“…Этот процесс включает в себя высокоре-гулируемую деятельность по синтезу и деградации кол-лагена. Синтезу коллагена способствуют профиброген-ные факторы роста, в том числе трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1), а деградация коллагена осу-ществляется членами семейства матриксных металло-протеиназ (ММР) [7][8][9].…”

“…В ответ на эти стимулы эта сложная сеть регулирует продукцию внекле-точного матрикса и гипертрофию кардиомиоцитов и в меньшей степени -пролиферацию кардиомиоцитов, кроме того, она вызывает активацию фиброзных и вос-палительных процессов. Следует отметить, что в зависи-мости от окружающей микросреды формируются различ-ные фенотипы сердечных фибробластов [5,6,9].…”

“…Таким образом, внеклеточный матрикс является макромолекулярной, метаболически активной динамиче-ской сетью волокон (преимущественно коллагеновых) и клеток (преимущественно кардиофибробластов со спо-собностью дифференцироваться в миофибробласты), что имеет важное значение для нормального функциониро-вания сердца [6,9].…”