Dimerization and Signal Transduction of the Growth Hormone Receptor

Gent, Jürgen; Eijnden, Monique van den; Kerkhof, Peter van; Strous, Ger J.

doi:10.1210/me.2002-0261

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“…The binding of GH to the GHR recruits and induces signal transduction through cytosolic Jak2. Activation of the homodimeric GHR induces relative rotation of two subunits, which brings the Jak2 in close proximity allowing them to cross-phosphorylate themselves through tyrosine residues at the cytoplasmic tail of the GHR (6,7). These phosphotyrosines act as docking points for cell signaling intermediates such as signal transducer and activator of transcription Stat5 (8).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Short stature in two siblings heterozygous for a novel bioinactive GH mutant (GH-P59S) suggesting that the mutant also affects secretion of the wild-type GH

Petkovic

Miletta

Boot

et al. 2013

European Journal of Endocrinology

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Objective: Short stature caused by biologically inactive GH is clinically characterized by lack of GH action despite normal-high secretion of GH, pathologically low IGF1 concentrations and marked catch-up growth on GH replacement therapy. Design and methods: Adopted siblings (girl and a boy) of unknown family history were referred for assessment of short stature (K4.5 and K5.6 SDS) at the age of 10 and 8.1 years respectively. They had delayed bone ages (6.8 and 4.5 years), normal GH peaks at stimulation tests, and severely reduced IGF1 concentrations (K3.5 and K4.0 SDS). Genetic analysis of the GH1 gene showed a heterozygous P59S mutation at position involved in binding to GH receptor (GHR). Results: Isoelectric focusing analysis of secreted GH in patient serum revealed the presence of higher GH-P59S peak compared with that of wt-GH. Furthermore, computational simulation of GH-P59S binding to GHR suggested problems in correct binding of the mutant to the GHR. In vitro GHR binding studies revealed reduced binding affinity of GH-P59S for GHR (IC 50 , 30 ng/ml) when compared with the wt-GH (IC 50 , 11.8 ng/ml) while a significantly decreased ability of the mutant to activate the Jak2/Stat5 signaling pathway was observed at physiological concentrations of 25-100 ng/ml. Conclusions: The clinical and biochemical data of our patients support the diagnosis of partial bioinactive GH syndrome. The higher amount of GH-P59S secreted in their circulation combined with its impact on the wt-GH function on GHR binding and signaling may alter GHR responsiveness to wt-GH and could ultimately explain severe short stature found in our patients.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Short stature in two siblings heterozygous for a novel bioinactive GH mutant (GH-P59S) suggesting that the mutant also affects secretion of the wild-type GH

Petkovic

Miletta

Boot

et al. 2013

European Journal of Endocrinology

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“…Uma vez que o GHR está fosforilado, diversas proteínas intracelulares podem-se ligar a ele, resultando em fosforilação das mesmas (Strobl, Thomas, 1994). Essas proteínas fosforiladas, por sua vez, transmitem o sinal do GH dentro da célula (Gent et al, 2003). Entre os principais fatores celulares ativados pelo GH estão a família de proteínas conhecidas como STAT (signal transducer and activator of transcription ou transdutor de sinal e ativador da transcrição) que, após fosforilação, também sofrem dimerização e migram para o núcleo da célula para regular a expressão dos genes alvos do GH (Han et al, 1996).…”

Section: Mecanismos De Ação Do Ghunclassified

Hormônio do crescimento e exercício físico: considerações atuais

Cruzat¹,

Júnior²,

Tirapegui³

et al. 2008

Rev. Bras. Cienc. Farm.

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Embora o hormônio do crescimento (GH) seja um dos hormônios mais estudados, vários de seus aspectos fisiológicos ainda não INTRODUÇÃOA importância dos hormônios no controle do metabolismo corporal é fato conhecido há bastante tempo. Dentre os hormônios mais estudados pela ciência está o hormônio do crescimento (GH) (Lange, 2004;Doessing, Kjaer, 2005). Alguns aspectos fisiológicos, contudo, ainda permanecem controversos e desconhecidos, incluindo fatores que regulam sua síntese, mecanismos de ação e efeitos no metabolismo protéico e lipídico. Sendo o exercício físico considerado um potente estimulador da síntese de GH (Gomes et al., 2004), fatores como intensidade (Hoffman et al., 2003), volume e freqüência (Mulligan, Fleck, Gordon, 1996) podem influenciar a concentração de GH. Nesse sentido, a presente revisão tem como objetivo contribuir com informações sobre a ação do GH, seus principais fatores de regulação e mecanismos que podem influenciar sua síntese e liberação durante a realização de exercícios físi-cos aeróbios e resistidos. Além disso, são apresentadas e discutidas considerações atuais envolvendo os possíveis efeitos do GH no metabolismo protéico e lipídico, e desempenho esportivo.

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“…Os domínios para dimerização localizados no receptor do GH não estão dispostos em um formato complementar, em função de existir uma repulsão de cargas elétricas entre eles. Para o sítio 2 de ligação do GH entrar em contato com a segunda molécula do receptor, este necessita realizar um movi- mento de rotação em direção à primeira molécula, resultando na ativação por fosforilação do JAK2 e iní-cio da cascata de transmissão do sinal (12,13).…”

Section: Regulação Hormonalunclassified

“…O valor do ponto de corte utilizado para interpretar os níveis de nadir de GH tem sofrido várias modificações com o aumento da sensibilidade e da especificidade dos ensaios (9,13,15,23,36). Empregando RIE policlonal, o valor de nadir de GH inferior a 2,0 µg/l era considerado normal (24,26).…”

Section: Critérios De Curaunclassified

“…Empregando RIE policlonal, o valor de nadir de GH inferior a 2,0 µg/l era considerado normal (24,26). Com os novos ensaios, a supressão do GH em indivíduos normais demonstrou ser inferior a 1 µg/l (13,36). Em 2000, o Consenso sobre diagnóstico e critérios de remissão da acromegalia orientou que, em ensaios imunorradiométricos, com anticorpos monoclonais, o nadir de GH > 1 µg/l, juntamente com IGF-I elevado ou a média da medida do GH durante as 24 horas superior a 2,5 µg/l, seria determinante de doença não controlada (22).…”

Section: Critérios De Curaunclassified

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Ensaios para a medida de hormônio do crescimento (GH) e IGF-I: aspectos metodológicos e suas implicações no diagnóstico e seguimento da acromegalia

Casagrande

Czepielewski

2007

Arq Bras Endocrinol Metab

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RESUMOA dosagem do GH no soro é essencial para confirmar ou excluir o seu excesso. Na acromegalia, a ausência de critérios clínicos suficientemente sensíveis para monitorizar o sucesso do tratamento faz com que o GH sérico seja o procedimento de escolha e, para isso, é essencial que a sua dosagem seja realizada de forma confiável, capaz de permitir interpretações uniformes. Vários critérios hormonais têm sido propostos para caracterizar remissão da acromegalia, incluindo níveis séricos de GH randômico inferior a 2,5 µg/l, nadir de GH durante o teste de tolerância oral a glicose inferior a 1,0 µg/l e IGF-I normal para sexo e idade. A importância do tratamento adequado consiste na possibilidade de reverter a mortalidade prematura da acromegalia através da diminuição dos níveis de GH para valores menores que 2,5 µg/l. Com o surgimento de ensaios ultra-sensíveis para medida do GH, tornaram-se necessários critérios mais estritos para determinar cura ou remissão da doença. Nesta revisão, descreveremos aqui as modificações decorrentes da evolução dos ensaios, as conseqüências nos resultados de GH e os pontos de corte propostos na literatura para caracterização da atividade e remissão da acromegalia. ABSTRACT Growth Hormone (GH) and IGF-I Assays: Methodological Aspects and its Implications in Acromegaly Diagnosis and Follow-Up.Growth hormone quantification in serum is essential for confirming or ruling out its excess. The absence of clinical criteria sufficiently sensitive to evaluate the treatment success enables GH as the key diagnostic procedure and for that, its measurements must be done in a reliable way and must allow uniform interpretation. Several different biochemical criteria for remission have been suggested in the past, including a random GH measurement less than 2.5 µg/l, mean GH value from a day curve less than 2.5 µg/l, nadir GH value after an oral glucose tolerance test (OGGT) less than 1.0 µg/l and a normal age-related IGF-I level. The importance of adequate treatment is highlighted by data indicating that lowering GH levels to less than 2.5 µg/l reverses the premature mortality of acromegaly. With the advances of ultrasensitive assays for GH measurement, strictest remission criteria to determine remission or cure were necessary. In this review, we describe the changes of assay methodology and its consequences in serum GH results and cut off point values to define activity and remission of acromegaly.

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Dimerization and Signal Transduction of the Growth Hormone Receptor

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Short stature in two siblings heterozygous for a novel bioinactive GH mutant (GH-P59S) suggesting that the mutant also affects secretion of the wild-type GH

Short stature in two siblings heterozygous for a novel bioinactive GH mutant (GH-P59S) suggesting that the mutant also affects secretion of the wild-type GH

Hormônio do crescimento e exercício físico: considerações atuais

Ensaios para a medida de hormônio do crescimento (GH) e IGF-I: aspectos metodológicos e suas implicações no diagnóstico e seguimento da acromegalia

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