Differential Effects of Dengue Virus on Infected and Bystander Dendritic Cells

Abstract

Dendritic cells (DCs) play a central role as major targets of dengue virus (DV) infections and initiators of antiviral immune responses. Previous observations showed that DCs are activated by infection, presumablyacquiring the capacity to promote cell-mediated immunity. However, separate evaluations of the maturation profiles of infected and uninfected bystander cells show that infection impairs the ability of DCs to upregulate cell surface expression of costimulatory, maturation, and major histocompatibility complex molecules, resulting in reduced T-cell stimulatory capacity. Infected DCs failed to respond to tumor necrosis factor alpha as an additional maturation stimulus and were apoptotic. Interleukin 10 (IL-10) was detected in supernatants from cultures of DV-infected DCs and cocultures of DCs and T cells. Taken together, these results constitute an immune evasion strategy used by DV that directly impairs antigen-presenting cell function by maturation blockade and induction of apoptosis.Dengue virus (DV) infection causes substantial morbidity and mortality in the tropics and subtropics (25,32,35), but at this time, there are no licensed, safe, and effective vaccines against DV. Data from several laboratories suggest that human dendritic cells (DCs) and Langerhans cells are the early, primary targets of DV in natural infections (13,19,21,42). These studies show that DCs become activated upon exposure to live virus and express phenotypic changes characterized by enhanced cell surface expression of costimulatory molecules, major histocompatibility complex (MHC) class I and II molecules, and the maturation marker, CD83 (17). However, further examination of these data reveal heterogeneities in the expression of cell surface molecules on DCs exposed to DV (19), suggesting that only a fraction of DV-exposed cells become activated in response to infection. Data from Wu et al. (42) and Libraty et al. (19) support the viewpoint that the activation of DV-infected DCs is weaker than the activation of surrounding uninfected DCs; however, this issue has not been fully investigated.An emerging characteristic of acute DV infection is diminished T-cell proliferative responses to mitogen and DV antigens (2, 22) resulting from defective antigen-presenting cells (22). Studies have also shown high levels of interleukin 10 (IL-10) circulating in the plasma of DV-infected individuals (2, 3, 9, 18) that could account for the reduced T-cell proliferation observed during acute viral infection. In addition to its suppressive effects on proliferation, elevated levels of IL-10 impair inflammatory immune responses by downregulating the synthesis of a wide range of inflammatory cytokines, including IL-12, and promoting the release of cytokine inhibitors (4, 24, 27, 30). The primary cellular source of IL-10 during DV infection is yet to be demonstrated, and at this time, it is unknown whether DV-infected DCs participate in the immunosuppressive process. Given the pivotal role that DCs play in the initiation of immune responses and modula...

Classical swine fever virus induces activation of plasmacytoid and conventional dendritic cells in tonsil, blood, and spleen of infected pigs

“…Indeed, TNF-α and IFN-α can have adverse effects when produced in huge amounts after viral infection [32]. Thus, it was suggested that TNF-α secreted by CD172a + cells, together with IL-1, IL-6 and prostaglandin, were responsible for apoptosis in non-infected immune system cells in lymphoid organs [16,24,38].…”

Papel de las células dendríticas en la infección por el virus dengue: blancos de replicación y respuesta inmune

“…Sin embargo, algunos autores describen que la activación de las DC infectadas es menor, comparada con la activación de células adyacentes no infectadas 36,37 . Dado que las imDC infectadas con DENV presentan un menor grado de maduración, comparado con imDC adyacentes no infectadas, se ha propuesto que la infección de las DC tiene un efecto directo en la expresión de moléculas co-estimuladoras , lo que conllevaría a la activación de las DC adyacentes 55 . Esto podría estar relacionado con la apoptosis observada en DC infectadas por DENV, consecuencia de la replicación viral, lo que a la vez podría estar relacionado con la patogénesis del dengue 55,56 .…”

“…Dado que las imDC infectadas con DENV presentan un menor grado de maduración, comparado con imDC adyacentes no infectadas, se ha propuesto que la infección de las DC tiene un efecto directo en la expresión de moléculas co-estimuladoras , lo que conllevaría a la activación de las DC adyacentes 55 . Esto podría estar relacionado con la apoptosis observada en DC infectadas por DENV, consecuencia de la replicación viral, lo que a la vez podría estar relacionado con la patogénesis del dengue 55,56 . Otro aspecto importante a tener presente al momento de establecer los mecanismos implicados en la patogénesis del DENV y el papel de las DC en dicho proceso, es la expresión de metalo-proteinasas de matrix (sigla en inglés MMP), como MMP-2, MMP-9 y MMP-13.…”

“…Con relación a la respuesta inmune adaptativa y DC, se conoce que durante el curso de la infección por DENV se presenta una sobreproducción de citoquinas, mediada principalmente por linfocitos T 19 , pero también se ha observado una disminución en la proliferación de esas células en respuesta a antígenos del DENV, lo que posiblemente conlleva a una presentación antigénica deficiente 55,58 . Linfocitos T y DC establecen interacciones a través de las moléculas ICAM3 y DC-SIGN, respectivamente, para lograr una correcta estimulación de linfocitos T y desencadenar una respuesta inmune eficiente.…”

“…Teniendo en cuenta que la infección de DC por DENV disminuye la expresión de moléculas co-estimuladoras en su superficie, podría tener consecuencias en la alteración de la estimulación de linfocitos T, dependiente de DC. Además se debe tener presente que DC infectadas y co-cultivadas con linfocitos T, producen altas concentraciones de IL-10, TNF-α e IFN-α 55 . El TNF-α e IFN-α pueden generar la maduración de DC adyacentes, pero a la vez altas concentraciones de IL-10 puede desencadenar un fenotipo regulador de DC, disminuyendo la activación de la respuesta inmune, lo cual ha sido relacionado con la gravedad de la infección por DENV 55 .…”