Differential effect of dopamine deficiency on the expression of NMDA receptor subunits in the weaver mouse brain

Abstract

The weaver mutant mouse is characterized by degeneration of the dopaminergic mesencephalic neurons. The role of the dopaminergic system in the regulation of N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor subunit expression was addressed in the present study. In situ hybridization experiments were conducted to determine the expression levels of the NMDA receptor subunit mRNAs, z1, epsilon1 and epsilon2, in striatum, nucleus accumbens, olfactory tubercle and cerebral cortical regions of 26-day-, 3- and 6-month-old weaver mice. Data indicated statistically significant increases in z1 and epsilon2 mRNA levels in 6-month-old weaver striatum, whereas at the same age epsilon1 mRNA expression was decreased in all striatal regions, as well as in the cortex. In the 26-day-old weaver striatum and nucleus accumbens, statistically significant increases were observed in epsilon1 mRNA levels, whereas no changes were observed in the other two subunits. In the somatosensory cortex of 26-day-old weaver brain an increased expression of all three subunits was observed. The upregulation of NMDA receptor subunit expression observed in the somatosensory cortex can be attributed to a decreased activity of the glutamatergic thalamocortical pathway, following the degeneration of the nigrostriatal dopaminergic fibres. In the striatum, the present results demonstrate a differential control on the expression of z1 and epsilon2 subunits on the one hand, and epsilon1 subunit on the other. It is suggested that dopamine exerts a negative control on the expression of z1 and epsilon2 subunits, through a downregulation of transcription factors associated with the AP1 regulatory site, which is mediated by the activation of striatal dopamine D2 receptors.

Επίδραση Της Χρόνιας Ντοπαμινεργικής Εκφύλισης Στη Φωσφορυλίωση Των Υποδοχέων Γλουταμινικού Οξέος

“…Η σύνδεση CaMKII-ΝR2B είναι απαραίτητη συνθήκη για την δημιουργία του LTP, όπως έχει δειχθεί στον ιππόκαμπο (Barria and Malinow, 2005). Άλλες μελέτες έδειξαν ότι η CaMKII ρυθμίζει περαιτέρω την διαδικασία, οδηγώντας σε LTP ή LTD, ανάλογα με το επίπεδο φωσφορυλίωσης στις θέσεις Thr305 και Thr306 (Pi, et al, 2010 (Mitsacos et al 1999;Fragioudaki et al, 2003 Σε αυτή την ηλικία έχουν εκφυλιστεί περίπου τα δύο τρίτα των ντοπαμινεργικών νευρώνων και η ντοπαμινεργική εννεύρωση του ραβδωτού έχει μειωθεί περίπου κατά 60% (Fragioudaki, et al, 2007). Τα πρώιμα κλινικά συμπτώματα της νόσου Parkinson ανιχνεύονται μόνο όταν έχει εκφυλιστεί το 70% των ντοπαμινεργικών νευρώνων συνοδευόμενη από μείωση των επιπέδων ντοπαμίνης σε ποσοστό περίπου 60-70% στο ραβδωτό σώμα (Fearnley and Lees, 1991).…”

“…Μελέτες με υβριδισμό in situ στις οποίες εξετάσανε τα επίπεδα έκφρασης του mRNA των υπομονάδων GluN1, GluN2A και GluN2B του υποδοχέα NMDA σε διάφορες ηλικιακές ομάδες, αναφέρουν αύξηση του mRNA της υπομονάδας GluN2B της τάξης του 10-33% καθώς και της GluN1, που συνοδεύονταν από μείωση του επιπέδου έκφρασης της υπομονάδας GluN2A της τάξεως του 47% στους μύες weaver έξι μηνών. Στην ηλικία των 3 μηνών weaver δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο επίπεδο έκφρασης του mRNA σε καμία υπομονάδα (Fragioudaki, et al, 2003).…”

“…Μια επιπλέον παρατήρηση είναι ότι στην ηλικία των 6 μηνών σε επίπεδο mRNA είχε παρατηρηθεί μείωση των επιπέδων της υπομονάδας GluN2A (Fragioudaki et al, 2003) (Hardingham, et al, 2002 (Monyer et al, 1994, Flint et al, 1997.…”