Differences in pH-Dependent Activation Rates of Substituted Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates

Abstract

Gastric proton pump inhibitors (PPIs) are substituted benzimidazole prodrugs that require an acid-induced activation. Its rate depends on the reactivity of the molecule relative to the environmental pH and determines the drug’s tissue selectivity. Factors affecting the exposure of moderately acidic tissues to the activated PPI are the area under the serum concentration-time curve (AUC), serum protein binding, the partition coefficient logP and the serum elimination half-life relative to the chemical activation half-life at a critical tissue pH of about 5. These parameters have therefore been determined in a comparative fashion in the present study. The data shows that pantoprazole is less likely to undergo unwanted activation at moderately acidic targets as opposed to the parietal cell, compared to omeprazole. Actually, although 40 mg pantoprazole (steady state) gave a slightly higher serum AUC of the total parent compound than 40 mg omeprazole (10.5 vs. 7.1 µmol × h × l^–1), a higher serum protein binding of pantoprazole versus omeprazole (98 vs. 96%) reversed the AUC values for the free drug in favor of a lower value for pantoprazole (0.19 vs. 0.28 µmol × h × 1^–1). It is the free parent compound that equilibrates across cell membranes to be activated in acidic tissue compartments. At pH 5.1, the activation half-life of pantoprazole was 4.7 versus 1.4 h for omeprazole, the latter being in the order of the common serum elimination half-life determined in an intraindividual comparison (1.24 vs. 1.25 h). Thus, pantoprazole is eliminated faster from blood than it is activated at a pH of about 5, while omeprazole is as quickly activated at this pH as it is eliminated from blood. Biological in vitro experiments confirmed that pantoprazole displays a lower liability to interfere with unwanted biological targets. This has been demonstrated in vitro for inhibition of both renal Na⁺/K⁺-ATPase, lysosomal acidification and the production of reactive oxygen species by neutrophils.

Gastric H,K-ATPase as a Drug Target

“…The order of reactivity was rabeprazole > omeprazole = lansoprazole > pantoprazole > tenatoprazole, consistent with the order of acid stability [50,53,54]. This is explained by the relatively weak acidification in gastric vesicles allowing a measurable separation of inhibition based on the relative rates of activation of the compounds.…”

Basics of gastric acid secretion

“…Оригинальный рабепразол (Париет ® ) обладает наиболее высокой рКа = 5,0, что позво- ляет ему быстрее кумулироваться в кислых компарт ментах париетальных клеток и оказывать антисекреторный эффект [9,38,40]. Так, при значении рН = 1,2 оригинальный рабепра-зол трансформируется в активную форму в течение 1,3 мин, тогда как другим представителям класса ИПП требуется как минимум 2 мин [41]. Время, которое требуется для активации оригинального рабепразола (Париет ® ) при более высоких значениях рН (5,1), также значительно короче, чем для оме-празола, лансопразола и пантопразола [41].…”

“…Так, при значении рН = 1,2 оригинальный рабепра-зол трансформируется в активную форму в течение 1,3 мин, тогда как другим представителям класса ИПП требуется как минимум 2 мин [41]. Время, которое требуется для активации оригинального рабепразола (Париет ® ) при более высоких значениях рН (5,1), также значительно короче, чем для оме-празола, лансопразола и пантопразола [41]. В эксперимен-тальном исследовании рабепразол полностью ингибировал активность Н+, К+-АТФазы через 5 минут, тогда как омепра-зол и лансопразол лишь через полчаса [42].…”

Actual Aspects of Anti-Secretor Therapy of Gastroesophageal Reflux Disease

“…Для большинства париетальных клеток рН равен 1, однако часть из них имеет рН около 3 (зависит от степени стимуляции и «возраста»). Поскольку рабепразол активиру-ется уже при средних значениях рН=3, то в этих условиях он ингибирует протонную помпу как «старых», так и недо-статочно стимулированных «молодых» париетальных кле-ток, что является его преимуществом относительно других ИПП [41,42]. В исследованиях не было выявлено клиниче-ски значимого взаимодействия рабепразола с пищей, что позволяет применять рабепразол вне зависимости от при-ема пищи в отличие от пантопразола и эзомепразола [43].…”