Die Woodward‐Doering‐/Rabe‐Kindler‐Totalsynthese von Chinin: ein Mythos?

Abstract

1918 beschrieben Paul Rabe und Karl Kindler die dreistufige Umwandlung von d‐Chinotoxin in Chinin. Robert B. Woodward und William von Eggers Doering veröffentlichten 1944 die Totalsynthese von Homomerochinen und d‐Chinotoxin aus 7‐Hydroxyisochinolin. Auf der Grundlage der Umsetzungen von Rabe und Kindler beanspruchten Woodward und Doering im Titel zweier Arbeiten von 1944 und 1945 die “Total Synthesis of Quinine”. In den Jahren 2000 und 2001 stempelte Gilbert Stork Woodwards und Doerings Anspruch aber als ungültig, weil sie in Cambridge nur Homomerochinen und d‐Chinotoxin, nicht aber synthetisches Chinin hergestellt hatten. Tatsächlich haben Rabe und Kindler die experimentellen Einzelheiten ihrer Umwandlung von d‐Chinotoxin in Chinin nie veröffentlicht. Dieser Aufsatz stellt die Ergebnisse einer detaillierten Untersuchung der Synthesechemie von Cinchona‐Alkaloiden vor und gibt anhand von bisher unveröffentlichtem Material sowie zahlreichen Interviews einen Einblick in das Leben der Hauptpersonen dieser fast 100 Jahre währenden Geschichte.

Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe–Kindler Conversion of d‐Quinotoxine Into Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward–Doering Formal Total Synthesis of Quinine

“…Finally, the conclusions reached by Seeman [8] on the validity of the Rabe-Kindler work now have firm experimental support which vanquishes any resilient doubts initially raised by Stork in a letter to Woodward in 1944 [8] (apparently unanswered), [8] in which he queried whether the Rabe-Kindler procedure had been repeated at Harvard; these concerns were then made more visible in his series of Angewandte Chemie publications in 2000 and 2001 [6,7] questioning the 1918 RabeKindler publication [2] and the ensuing Woodward-Doering (formal) total synthesis.…”

“…Rabe and Kindler state in their 1918 paper: "16.3 g synthetic quininone when treated with the aforementioned reducing mixture yielded, besides 0.9 g quinidine, 2 g of analytically pure quinine. Quinine melted as required at 1778 and had an optical rotation in absolute alcohol of [a] 3 % yield of analytically pure quinine from the aluminumpowder reduction of quininone (now known to be quinidinone [6,8,12,13] ). Owing to the low and variable yields of the final reduction step in our hands, which we conclude is a function of the quality of the aluminum powder used, Rabe and Kindler may have found it difficult to isolate pure quinine from the reduction reaction mixture in a reproducible manner.…”

Naturstoffsynthese im Wandel der Zeit

“…Diese Intuition wird z. Allerdings konnte bei der Hydrierung von 4 nicht die sicherlich erhoffte cis-Anordnung der Wasserstoffatome an der Ringverknüpfung erreicht werden, so- Dennoch blieb der Rang einer Totalsynthese von Chinin lange umstritten, [11] bis die seinerzeit von Rabe und Kindler beschriebene Umwandlung von Chinotoxin in Chinin [13] nachgearbeitet werden konnte. Diese war auch eine Relaissynthese, denn sie erreichten Homomerochinen (2) und Chinotoxin (Schema 2), Verbindungen, die vorher von Rabe und Kindler [13] sowie Prelog und Proštenik [14] durch Abbau von Chinin erhalten worden waren und die wieder in Chinin überführt werden konnten.…”

“…Diese Intuition wird z. B. deutlich bei der von der Fachwelt und den Medien viel beachteten [11] "Erstsynthese von Chinin" [12] durch Woodward und Doering. Diese war auch eine Relaissynthese, denn sie erreichten Homomerochinen (2) und Chinotoxin (Schema 2), Verbindungen, die vorher von Rabe und Kindler [13] sowie Prelog und Proštenik [14] durch Abbau von Chinin erhalten worden waren und die wieder in Chinin überführt werden konnten.…”

“…Diese erste Naturstoffsynthese von Woodward (Schema 3) zeigt mit der Wahl eines Hydroxychinolins 3 als Ausgangspunkt bereits die Brillanz dieses Forschers auf, da 3 bereits alle Gerüstatome des Zwischenziels 2 aufweist. Allerdings konnte bei der Hydrierung von 4 nicht die sicherlich erhoffte cis-Anordnung der Wasserstoffatome an der Ringverknüpfung erreicht werden, so- Dennoch blieb der Rang einer Totalsynthese von Chinin lange umstritten, [11] bis die seinerzeit von Rabe und Kindler beschriebene Umwandlung von Chinotoxin in Chinin [13] nachgearbeitet werden konnte. [15] Diese eindrucksvollen Synthesen aus der Frühphase der Naturstoffsynthese haben auch heute noch Bestand.…”