Die Bedeutung von Polymorphismen in MICA und anderen Genen des NKG2D-Signalwegs für die hämatopoetische Stammzelltransplantation

Abstract

ZusammenfassungEine Reihe von retrospektiven klinischen Studien aus den letzten Jahren haben das hochpolymorphe Gen MICA als bedeutsam für das Ergebnis allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen identifiziert. MICA ist ein durch zellulären Stress induzierbarer Ligand des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D. Der NKG2D-Signalweg triggert die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen. NKG2D kann aber auch als costimulatorisches Molekül zur Aktivierung naiver CD8+-T-Zellen beitragen. Die MICA-Allele können abhängig von der kodierten Aminosäureposition 129 (Valin oder Methionin) in 2 Gruppen eingeteilt werden, deren Proteinprodukte sich in der Effizienz der Aktivierung des NKG2D-Signalwegs unterscheiden. Entsprechend zeigten einige Studien Effekte des MICA-129-Genotyps in Patienten auf die Risiken der Graft-versus-Host Disease (GvHD), eines Rezidivs einer malignen Grunderkrankung oder das Überleben nach Transplantation. Andere Studien berichteten ein geringeres Risiko für eine GvHD oder eine höhere Chance des Überlebens, wenn eine Übereinstimmung der MICA-Allele oder des MICA-129-Genotyps zwischen Spender und Empfänger vorlag. Funktionell relevante Polymorphismen im NKG2D kodierenden Gen KLRK1 und in ULBP6, einem weiteren NKG2D-Liganden, wurden ebenfalls als Einflussfaktoren für das Ergebnis der Transplantation identifiziert. Tierexperimente zeigten, dass der NKG2D-Signalweg sowohl GvHD als auch Graft-versus-Tumor-Reaktionen verstärkt. Durch eine nur vorübergehende Gabe von Anti-NKG2D-Antikörpern konnte selektiv die Schwere der GvHD vermindert werden. Die Polymorphismen von MICA und anderen Genen des NKG2D-Signalwegs könnten daher in Zukunft relevant werden für die Auswahl von besonders geeigneten Spendern oder für die Risikoadaptierung von Transplantationsprotokollen.