Diagnostics of rare disorders: whole-exome sequencing deciphering locus heterogeneity in telomere biology disorders

Abstract

BackgroundThe telomere biology disorders (TBDs) include a range of multisystem diseases characterized by mucocutaneous symptoms and bone marrow failure. In dyskeratosis congenita (DKC), the clinical features of TBDs stem from the depletion of crucial stem cell populations in highly proliferative tissues, resulting from abnormal telomerase function. Due to the wide spectrum of clinical presentations and lack of a conclusive laboratory test it may be challenging to reach a clinical diagnosis, especially if patients lack the pathognomonic clinical features of TBDs.MethodsClinical sequencing was performed on a cohort of patients presenting with variable immune phenotypes lacking molecular diagnoses. Hypothesis-free whole-exome sequencing (WES) was selected in the absence of compelling diagnostic hints in patients with variable immunological and haematological conditions.ResultsIn four patients belonging to three families, we have detected five novel variants in known TBD-causing genes (DKC1, TERT and RTEL1). In addition to the molecular findings, they all presented shortened blood cell telomeres. These findings are consistent with the displayed TBD phenotypes, addressing towards the molecular diagnosis and subsequent clinical follow-up of the patients.ConclusionsOur results strongly support the utility of WES-based approaches for routine genetic diagnostics of TBD patients with heterogeneous or atypical clinical presentation who otherwise might remain undiagnosed.Electronic supplementary materialThe online version of this article (10.1186/s13023-018-0864-9) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Aspectos clínicos, etiológicos y terapéuticos de la disqueratosis congénita

“…Posteriormente, se demostró que se asociaba a insuficiencia de la médula ósea (1-5), con citopenia de uno o más linajes de células hematopoyéticas y correspondió la complicación más grave (1). Puede afectar hasta 80- 90% de los casos a la edad de 30 años y sus secuelas representan más de 70% de las muertes en pacientes con esta entidad (8).…”

“…La presencia de la tríada mucocutánea puede ayudar a diferenciar la DC de otros tipos de insuficiencia de médula ósea (10). Además cursa con inmunodeficiencias, predisposición a presentar caries dental, hipodoncia, sangrado, recesión y pérdida ósea que simulan a la periodontitis juvenil, taurodontismo, inflamación gingival, y pigmentación intraoral parda (1,2,4,6,8,10). La evidencia de múltiples dientes permanentes con disminución de la relación raíz/corona pueden sugerir el diagnóstico de DC (4).…”

“…La evidencia de múltiples dientes permanentes con disminución de la relación raíz/corona pueden sugerir el diagnóstico de DC (4). Entre otros hallazgos clínicos se encuentran fibrosis pulmonar, e insuficiencia o fibrosis hepática (1)(2)(3)5,7,10). Presentan además un riesgo de 50 veces mayor de la población general de desarrollar tumores hematológicos y sólidos, incluidos el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide aguda, el linfoma no Hodgkin, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el cáncer de esófago, anogenital, y el carcinoma de células basales, como complicaciones graves (1,2,4,5,8,10).…”

“…Por lo tanto, es una enfermedad de mantenimiento defectuoso de los telómeros, que conlleva a un acortamiento prematuro, senescencia replicativa, agotamiento prematuro de las células madre y a fallo en diferentes tejidos, y se manifiesta principalmnte en tejidos mucocutáneos altamente proliferantes (1,4,10). Sin embargo, también se han identificado mutaciones en los componentes de la telomerasa y telómero en pacientes con anemia aplásica, fibrosis pulmonar y enfermedades hepáticas (4).…”

“…Los trastornos en la biología de los telómeros o telomeropatías, representan un grupo de entidades genéticas, en que la disqueratosis congénita (DC), fue la primera en describirse (1), cuya forma clásica se caracteriza clínicamente por presentar la tríada mucocu-tánea diagnóstica, de pigmentación reticulada de encaje en piel (1,2), que afecta principalmente el área del cuello y el tórax anterosuperior (2), distrofia ungueal y leucoplasia oral (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10) (Fig. 1).…”