DHEA Lessens Depressive-Like Behavior via GABA-ergic Modulation of the Mesolimbic System

Abstract

Alterations in the levels of dehydroepiandrosterone (DHEA) in the brain can allosterically modulate g-aminobutyric-acid-type-A (GABA A R), N-methyl-D-aspartate (NMDAR), and Sigma-1 (s1R) receptors. In humans, DHEA has antidepressive effects; however, the mechanism is unknown. We examined whether alterations in DHEA also occur in an animal model of depression, the Flinders-sensitiveline (FSL) rats, with the intention of determining the brain site of DHEA action and its antidepressant mechanism. We discovered that DHEA levels were lower in some brain regions involved with depression of FSL rats compared to Sprague-Dawley (SD) controls. Moreover, DHEA (1 mg/kg IP for 14 days)-treated FSL rats were more mobile in the forced swim test than FSL controls. In the NAc and VTA, significant changes were observed in the levels of the d-subunit of GABA A , but not of s1R mRNA, in FSL rats compared to SD rats. The d-subunit controls the sensitivity of the GABA A R to the neurosteroid. Indeed, treatment (14 days) of FSL rats with the GABA A agonist muscimol (0.5 mg/kg), together with DHEA (a negative modulator of GABA A ), reversed the effect of DHEA on immobility in the swim test. Perfusion of DHEA sulfate (DHEAS) (3 nM and 30 nM for 14 days) into the VTA and NAc of FSL rats improved their performance in the swim test for at least 3 weeks post-treatment. Our results imply that alterations in DHEA are involved in the pathophysiology of depression and that the antidepressant action of DHEA is mediated via GABA A Rs in the NAc and VTA.

Dehydroepiandrosterone sulfate level varies nonlinearly with symptom severity in major depressive disorder

“…22,[28][29][30] Animal studies have revealed that DHEA-s administration improves depressive-like behavior, mediated by -aminobutyric acid receptors in the mesolimbic system. 31) In addition, anti-inflammatory and anti-oxidant properties of DHEA-s, along with various biological actions of DHEA-s in the brain, such as neurogenesis and inhibition of apoptosis, are possibly related to mechanisms against depression. 22) Supporting these findings, some previous studies reported lower DHEA-s levels in patients with depression than in normal controls.…”

Age-Related Changes of Reliability of Antioxidant Enzyme Defense Are Associated With Adaptive Behavior of Primates

“…К сожалению, данные по активности ПОЛ у молодых животных со стандартным поведением в настоящей работе от-сутствуют. Однако наши ранние работы [15][16] и литературные данные [26][27][28] указывают на увели-чение интенсивности ПОЛ при старении. В ответ на острое стрессовое воздействие ак-тивность GR у молодых животных с депрессивно-подобным поведением проявляла лишь легкую тенденцию к увеличению, тогда как резко увели-чивалась у молодых животных со стандартным поведением.…”

“…В ответ на острое стрессовое воздействие ак-тивность GR у молодых животных с депрессивно-подобным поведением проявляла лишь легкую тенденцию к увеличению, тогда как резко увели-чивалась у молодых животных со стандартным поведением. Ранее нами также отмечалось уве-личение активности эритроцитарной GR у самок макак резус в ответ на аналогичное стрессовое воздействие, но в отсутствие деления живот-ных на определенные поведенческие типы [13,[15][16].…”

“…В единич-ных работах исследовался характер возрастных расстройств ГГАС в зависимости от принадлеж-ности индивида к тому или иному поведенческому типу [9][10][11][12]. Так, у лабораторных приматов (макак резусов) с депрессивноподобным адаптивным поведением были выявлены максимальные воз-растные расстройства в функционировании ГГАС, сопровождающиеcя гиперкортизолемией [9,11].Ранее было установлено, что возрастные на-рушения реакции ГГАС на стресс, являются одним из патогенетических факторов повреждения при старении стресс-реактивности антиоксидантной ферментной системы (АФС) эритроцитов, что при-водит к активации свободнорадикальных процес-сов, в частности перекисного окисления липидов (ПОЛ) [13][14][15][16]. Активация свободнорадикальных процессов, как известно, является важным фак-тором старения и развития возрастной патологии [см., например, обзоры 17-19].…”

“…Ранее было установлено, что возрастные на-рушения реакции ГГАС на стресс, являются одним из патогенетических факторов повреждения при старении стресс-реактивности антиоксидантной ферментной системы (АФС) эритроцитов, что при-водит к активации свободнорадикальных процес-сов, в частности перекисного окисления липидов (ПОЛ) [13][14][15][16]. Активация свободнорадикальных процессов, как известно, является важным фак-тором старения и развития возрастной патологии [см., например, обзоры [17][18][19].…”