Dexamethasone Ameliorates Renal Ischemia-Reperfusion Injury

Abstract

In the setting of renal ischemia-reperfusion injury (IRI), the effect and mechanism of action of glucocorticoids are not well understood. In rat renal IRI, a single dose of dexamethasone administered before ischemia, or at the onset of reperfusion, ameliorated biochemical and histologic acute kidney injury after 24 h. Dexamethasone upregulated Bcl-xL, downregulated ischemia-induced Bax, inhibited caspase-9 and caspase-3 activation, and reduced apoptosis and necrosis of proximal tubular cells. In addition, dexamethasone decreased the number of infiltrating neutrophils and ICAM-1. We observed the protective effect of dexamethasone in neutrophil-depleted mice, suggesting a neutrophil-independent mechanism. In vitro, dexamethasone protected human kidney proximal tubular (HK-2) cells during serum starvation and IRI-induced apoptosis, but inhibition of MEK 1/2 abolished its anti-apoptotic effects in these conditions. Dexamethasone stimulated rapid and transient phosphorylation of ERK 1/2, which required the presence of the glucocorticoid receptor and was independent of transcriptional activity. In summary, in the setting of renal ischemiareperfusion injury, dexamethasone directly protects against kidney injury by a receptor-dependent, nongenomic mechanism.

Rapid, Nongenomic Stimulation of Multidrug Resistance Protein 2 (Mrp2) Activity by Glucocorticoids in Renal Proximal Tubule

“…Dexamethasone was shown to regulate NHE3 (Wang et al, 2007) and protect the kidney from ischemic injury by GR-dependent, nongenomic mechanisms (Kumar et al, 2009). Figure 3, A and B, shows that the dexamethasone-induced stimulation of Mrp2-mediated transport was not affected when tubules were preincubated with actinomycin D, an inhibitor of transcription, or cycloheximide, an inhibitor of translation.…”

MKP-1 mediates glucocorticoid-induced ERK1/2 dephosphorylation and reduction in pancreatic β-cell proliferation in islets from early lactating mothers

“…We do not know if this event has any physiological relevance in ␤-cells chronically exposed to GCs. Interestingly, DEX enhanced ERK1/2 phosphorylation at times up to 20 min in the kidney cell line HK-2, which was correlated to a protective effect against kidney injury, probably by a mechanism independent of transcriptional activity (29). Of note, rapid stimulation of MKP-1 and MKP-3 expression was described to be mediated by ERK1/2 activation, resulting in a negative feedback over this signaling pathway (17,40).…”

Lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL) e calprotectina no tecido laminar de equinos após obstrução jejunal, tratados ou não com hidrocortisona

“…Achados de Brasil et al (1999) e Annane & Cavaillo (2003) demonstraram que a utilização de corticosteróides inibe a liberação de citocinas inϐlamatórias como o TNF-α, reduzindo a proliferação e inϐiltração leucocitária, o que tornaria seu uso benéϐico em modelos de sepse. Sabe--se que a inϐiltração leucocitária está associada a lesões em diversos tecidos, mas especialmente o renal e pulmonar (Bai et al 2009, Kumar et al 2009, Maisel et al 2011. Existem diversos trabalhos que obtiveram redução de mediadores inϐlamatórios com a utilização de corticóides.…”

“…Existem diversos trabalhos que obtiveram redução de mediadores inϐlamatórios com a utilização de corticóides. Kumar et al (2009) observaram que a dexametasona administrada em ratos antes e após isquemia e reperfusão renal foi capaz de proteger o órgão contra a injúria, reduzindo inclusive a creatinina sérica, quando comparado ao grupo controle, bem como redução marcante na inϐiltração leucocitaria renal. Green et al (2009), trabalhando com pessoas portadoras de meningite tuberculosa, constataram que o efeito bené-ϐico que a dexametasona exerce sobre a evolução da doença podem ser devidos a redução da MMP-9 e da contagem de neutróϐilos no ϐluido cérebro-espinhal dos pacientes, os quais encontravam-se fortemente correlacionados.…”

“…A administração diária de corticóides causa resistência à insulina, a qual também apresenta relação com o desenvolvimento de laminite (Bailey et al 2007, Tiley et al 2007. No entanto, diversos estudos tem demonstrado redução signiϐicativa de mediadores inϐlamatórios em pacientes sépticos (Brasil et al 1999, Annane & Cavaillo 2003, Kumar et al 2009, Yazar et al 2010, o que pode sugerir efeito benéϐico também para a laminite, uma vez que ela ocorra secundária a doenças com envolvimento inϐlamató-rio sistêmico.…”