Development of stochastic dynamical models for optimization of deep brain stimulation in movement and neuropsychiatric disorders

Abstract

H χρήση της ηλεκτρικής εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριάντα ετών περίπου, έχει αποδειχθεί ότι παρέχει αξιοσημείωτα οφέλη σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο της νόσου Πάρκινσον (ΝΠ), ιδιοπαθή τρόμο ή δυστονία που δεν ανταποκρίνονται σε συμβατικές θεραπείες. Παράλληλα, αναδεικνύονται σταδιακά εκτεταμένες εφαρμογές της τεχνικής αυτής για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της ανθεκτικής στη θεραπεία ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (ΙΨΔ), του συνδρόμου Tourette, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, του εθισμού σε ουσίες και της νευρικής ανορεξίας. Ωστόσο υπάρχουν προκλήσεις οι οποίες σχετίζονται πρωταρχικά με τη βελτιστοποίηση της αποδοτικότητας της διέγερσης μέσω εκλεπτυσμένων στρατηγικών σε πολλαπλά περιεγχειρητικά επίπεδα. Συγκεκριμένα, εκτός από την κατάλληλη επιλογή των ασθενών και τον καθορισμό του ανατομικού στόχου, η έκβαση της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης επηρεάζεται σημαντικά από την ποιότητα της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης, δηλ. την προσαρμογή των παραμέτρων διέγερσης και την επιλογή της βέλτιστης επαφής, συνήθως σε μία χρονική περίοδο εβδομάδων-μηνών. Αυτή η διαδικασία δοκιμής-σφάλματος συνεπάγεται σημαντικά μειονεκτήματα: πρώτον, ενδεχομένως να μην επιφέρει απαραίτητα το βέλτιστο θεραπευτικό παράθυρο (δηλ. το λόγο κατωφλίου για παρενέργειες προκαλούμενες από τη διέγερση προς το κατώφλι εμφάνισης θεραπευτικού οφέλους). Δεύτερον, είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα, ενώ τα συμπτώματα των νευρολογικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών παρουσιάζουν συνήθως διακυμάνσεις σε χρονικές κλίμακες δευτερολέπτων-ημερών. Τρίτον, η φύση ανοιχτού βρόχου και το μονομορφικό πρότυπο της συμβατικής διέγερσης υψηλής συχνότητας (περιοδική διέγερση 130Ηz) φαίνεται χρόνια να ευνοεί φαινόμενα ανεκτικότητας, ενώ συσχετίζεται με μέγιστη κατανάλωση ενέργειας. Ενάντια σε αυτό το πλαίσιο, η νευροδιαμόρφωση κλειστού βρόχου ενδεχομένως να αποτελεί μία πιο ισχυρή εναλλακτική και μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις στο πεδίο της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης. Πρωταρχικά, οποιοσδήποτε αλγόριθμος που σχεδιάζεται για ένα μέγιστα αποδοτικό σύστημα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου θα πρέπει να ικανοποιεί δύο σημαντικές προδιαγραφές: τον αξιόπιστο προσδιορισμό βέλτιστων βιοδεικτών για τον έλεγχο ανάδρασης, οι οποίοι να αποτυπώνουν την κλινική κατάσταση του ασθενή σε πραγματικό χρόνο και τον καθορισμό χρονικά εναλλακτικών πρωτοκόλλων διέγερσης τα οποία να είναι θεραπευτικά και ενεργειακά πιο αποδοτικά σε σύγκριση με το τυποποιημένο πρότυπο διέγερσης.Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής, αναπτύσσονται στοχαστικά δυναμικά μοντέλα για τη βελτιστοποίηση του κλινικού αποτελέσματος της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης σε κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές. Ο απώτερος στόχος είναι να σχεδιαστεί αλγοριθμικά ένα σύστημα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου για προχωρημένο στάδιο της ΝΠ και ανθεκτική στη θεραπεία ΙΨΔ, διασφαλίζοντας βέλτιστη επίδοση τόσο ως προς την αποδοτικότητα και επιλεκτικότητα της διέγερσης, όσο και ως προς την υπολογιστική ταχύτητα. Η βασική υπόθεση πάνω στην οποία στηριζόμαστε είναι ότι οι χρονικά εναλλακτικές κυματομορφές εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης έχουν τη δυνατότητα να επανοδηγούν τη νευρωνική δυναμική εντός των βασικών γαγγλίων στη φυσιολογική αποσυγχρονισμένη κατάσταση, ξεπερνώντας με τον τρόπο αυτό την επίδοση των συμβατικών κυματομορφών εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, ο μηχανισμός των οποίων έχει πρωταρχικά αποδοθεί στην κανονικοποίηση των προτύπων νευρωνικών εκφορτίσεων στη γειτονιά του διεγερμένου πυρήνα. Βάσει ενός στοχαστικού φασικού μοντέλου το οποίο περιγράφει ένα σύνολο ολικά συζευγμένων χαοτικών ταλαντωτών, οδηγούμενων από κοινό θόρυβο, ανεξάρτητο θόρυβο και εξωτερική επίδραση, και το οποίο προσαρμόζεται σε υποθαλαμικές μικροηλεκτροδιακές καταγραφές ανακτημένες κατά τη διάρκεια εγχειρητικών επεμβάσεων για ΝΠ και ΙΨΔ, αποδεικνύεται πρώτα ότι η αποσυγχρονιστική και πιθανόν επίσης η θεραπευτική επίδραση των χαμηλόσυχνων στοχαστικών κυματομορφών εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης είναι σημαντικά πιο ισχυρή συγκριτικά με την αντίστοιχη επίδραση της συμβατικής διέγερσης. Ακολούθως, βάσει μίας σειράς μεθόδων εύρωστων στην παρουσία του θορύβου μέτρησης, προσδιορίζεται η παρουσία σημαντικής μη γραμμικής ζεύξης μεταξύ της υποθαλαμικής νευρωνικής δραστηριότητας βήτα και της δραστηριότητας υψηλής συχνότητας, ως βιοδείκτη για τον έλεγχο ανάδρασης στο προτεινόμενο σχήμα νευροδιαμόρφωσης κλειστού βρόχου, και παρουσιάζεται περαιτέρω μία στρατηγική, η οποία ενσωματώνει την εφαρμογή μίας τροποποιημένης έκδοσης του στοχαστικού φασικού μοντέλου (εφαρμογή φασικώς αναγόμενου μοντέλου νευρώνα ξεσπασμάτων) και έναν αλγόριθμο βελτιστοποίησης ανεξάρτητο παραγώγου (βελτιστοποίηση απευθείας αναζήτησης βασιζόμενη σε τετραγωνική μοντελοποίηση), μέσω της οποίας καθορίζονται βέλτιστα στοχαστικά πρότυπα και βέλτιστες παράμετροι διέγερσης για τον αποσυγχρονιστικό έλεγχο της νευρωνικής δραστηριότητας με ελάχιστη κατανάλωση ενέργειας. Η διασυχνοτική ζέυξη αποδεικνύεται ότι είναι ένας σταθερά κατάλληλος βιοδείκτης για τον έλεγχο ανάδρασης στην περίπτωση της ΝΠ, αλλά ενδεχομένως να παρουσιάζει εφαρμοσιμότητα εξειδικευμένη κατ’ασθενή στην περίπτωση της ΙΨΔ. Αποδεικνύεται η ικανότητα της παρουσιαζόμενης προσέγγισης μοντελοποίησης να προσδιορίζει, με σχετικά χαμηλό υπολογιστικό κόστος, ρυθμίσεις διέγερσης που συσχετίζονται με μία σημαντικά υψηλότερη αποδοτικότητα και επιλεκτικότητα σε σύγκριση με τις ρυθμίσεις διέγερσης που καθορίζονται κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης ασθενών με προχωρημένο στάδιο της ΝΠ και ανθεκτική στη θεραπεία ΙΨΔ. Συνολικά, τα δεδομένα παρέχουν ισχυρές αποδείξεις για την εφαρμοσιμότητα της υπολογιστικής νευροδιέγερσης σε πραγματικού χρόνου συστήματα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου για κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές.