Development of cognitive enhancers based on inhibition of insulin-regulated aminopeptidase

Abstract

The peptides angiotensin IV and LVV-hemorphin 7 were found to enhance memory in a number of memory tasks and reverse the performance deficits in animals with experimentally induced memory loss. These peptides bound specifically to the enzyme insulin-regulated aminopeptidase (IRAP), which is proposed to be the site in the brain that mediates the memory effects of these peptides. However, the mechanism of action is still unknown but may involve inhibition of the aminopeptidase activity of IRAP, since both angiotensin IV and LVV-hemorphin 7 are competitive inhibitors of the enzyme. IRAP also has another functional domain that is thought to regulate the trafficking of the insulin-responsive glucose transporter GLUT4, thereby influencing glucose uptake into cells. Although the exact mechanism by which the peptides enhance memory is yet to be elucidated, IRAP still represents a promising target for the development of a new class of cognitive enhancing agents.

Binding to and Inhibition of Insulin-Regulated Aminopeptidase by Macrocyclic Disulfides Enhances Spine Density

“…There is a need for improved cognitive enhancers for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders and it is therefore not surprising that considerable efforts have been devoted to the discovery of compounds that can mimic the positive effects of Ang IV (Wolfe, 2002;Chai et al, 2008;Gard, 2008;Wright et al, 2008Hallberg, 2009;Kawas et al, 2012;McCoy et al, 2013). Both potent and specific drug-like IRAP inhibitors (Borhade et al, 2014;Mountford et al, 2014), some with proven effects in vivo (Albiston et al, , 2011, and inhibitors with more peptidic character (Kobori et al, , 1998Wolfe, 2002;Axen et al, 2006;Axen et al, 2007;Andersson et al, 2008;Lukaszuk et al, 2008Lukaszuk et al, , 2009Hallberg, 2009) have been disclosed by us and others.…”

The brain angiotensin IV/AT4 receptor system as a new target for the treatment of Alzheimer's disease

“…The lack of linkage to G proteins is also supported by the observation that GTPgS failed to alter [ 125 I]AngIV binding in rabbit heart , guinea pig brain , and rat vascular smooth muscle . There is some evidence that the AT 4 receptor may be the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) [Albiston et al, 2001;Chai et al, 2008], although this suggestion remains controversial. Recently, our laboratory proposed this site to be the tyrosine kinase receptor, c-MET (Yamamoto et al, unpublished data) [Wright et al, 2008].…”

Angiotensin converting enzyme and Alzheimer's disease

“…Все они содержат необходимые компоненты для образования АII и других ангиотензинов и соответствующие им рецепторы. Показано, что ангиотензиновые пептиды, продуцируемые РАС мозга, вовлечены в эмоциональные и поведенческие реакции (сексуальное поведение, стресс), а также в поддержание когнитивной функции, связанной с памятью и обучением; существенную роль в этом играет взаимодействие ангиотензина IV (АIV) с его рецептором [86][87][88] (рис. 3).…”

“…В экспериментах in vivo показано, что взаимодействие АII с АT 1 мозга увеличивает ассоциативную память и способность к обучению, а взаимодействие АIV c AT 4 Р усиливает пространственную память и облегчает приобретение необходимых навыков. Существенную роль АIV в когнитивном процессе в последние годы связывают также с участием этого пептида в дополнительном транспорте глюкозы, за счёт торможения активности инсулин-регулирующей аминопептидазы, обнаруженной в большом количестве в отделах мозга, отвечающих за поведенческие и когнитивные функции -гиппокампе, миндалевидном теле и префронтальной области коры головного мозга [88].…”