Development of a methodology of computational intelligence for robust composite biomarker discovery

Abstract

Ο καρκίνος αποτελεί μια πολύπλοκη ασθένεια που έχει απασχολήσει την επιστημονική κοινότητα παγκοσμίως για δεκαετίες, στοχεύοντας στον εντοπισμό τυχόν αδυναμιών ή στοιχειωδών χαρακτηριστικών που θα οδηγήσουν σε αποτελεσματικές θεραπείες. Οι τεχνολογίες αλληλούχισης νέας γενιάς έχουν διευκολύνει τη συστηματική εξεύρεση διαγνωστικών βιοδεικτών για καρκίνους και άλλες παθολογίες. Το μελάνωμα αποτελεί μια σπάνια μορφή καρκίνου του δέρματος, αλλά ευθύνεται για την πλειοψηφία των θανάτων που σχετίζονται με τον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου. Για πολλά χρόνια οι αιτίες και η παθογένεια που οδηγούν στο μελάνωμα αποτελούν αντικείμενο έρευνας, με στόχο την καλύτερη κατανόηση της πολυπλοκότητάς του και της πιθανής εξέλιξης των θεραπευτικών στρατηγικών που ακολουθούνται.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή προτείνεται ένα υπολογιστικό μοντέλο για την ολιστική ανάλυση πολλαπλών πηγών καρκινικών δεδομένων, χρησιμοποιώντας το δερματικό μελάνωμα ως ασθένεια-μοντέλο, με στόχο να εντοπιστούν εύρωστοι σύνθετοι βιοδείκτες που επιτρέπουν την ταξινόμηση μεταξύ υγιούς και νοσηρής κατάστασης. Κατά τη διάρκεια αυτής της ανάλυσης, για πρώτη φορά οι πρωτογενείς βιοψίες δερματικού μελανώματος από Έλληνες ασθενείς υποβλήθηκαν σε αλληλούχιση εξωνίων (WES) και αναλύθηκαν προκειμένου να αντληθεί το προφίλ μεταλλάξεών τους. Επιπλέον, στο πλαίσιο ανάλυσης μεθοδολογιών μεγάλων δεδομένων (big data), ολοκληρώθηκε η ενσωμάτωση και σύντηξη των εξωνικών με μεταγραφικά δεδομένα, σε μια προσπάθεια επίτευξης μιας πολύ-επίπεδης ανάλυσης και εξαγωγής ενός γενικευμένου δικτύου ασθένειας για το μελάνωμα, επιτρέποντας την εμβάθυνση της γνώσης των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών που επηρεάζονται και συμβάλλοντας ενδεχομένως στον πολύτιμο αποτελεσματικό επιδημιολογικό χαρακτηρισμό αυτής της ασθένειας.Αυτή η μελέτη παρέχει μια αρθρωτή και κατανεμημένη ροή εργασίας που μπορεί να ενσωματώνει ετερογενή, πολυδιάστατα δεδομένα (omics, ιστολογικές εικόνες και κλινικά) για τη διεξοδική ταξινόμηση ασθενών με μελάνωμα. Όλες οι προτεινόμενες μεθοδολογίες επιτυγχάνουν ικανοποιητικές επιδόσεις μέσω του προτεινόμενου πλαισίου. Η συγκεκριμένη αρχιτεκτονική φιλοδοξεί να μειώσει τα εμπόδια για την εισαγωγή εξατομικευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων, οδηγώντας στην ιατρική ακρίβειας.