Development of a Commercial Process To Prepare AMG 232 Using a Green Ozonolysis–Pinnick Tandem Transformation

Abstract

A robust process to manufacture AMG 232 was developed to deliver drug substance of high purity. Highlights of the commercial process development efforts include the following: (i) use of a novel bench-stable Vilsmeier reagent, methoxymethylene-N,N-dimethyliminium methyl sulfate, for selective in situ activation of a primary alcohol intermediate; (ii) use of a new crystalline and stable isopropyl calcium sulfinate reagent ensuring robust preparation of a sulfone intermediate; (iii) development of a safe ozonolysis process conducted in an aqueous solvent mixture in either batch or continuous manufacturing mode; and (iv) control of the drug substance purity by crystallization of a salt rejecting impurities effectively. The new process was demonstrated to afford the drug substance (99.9 LC area %) in 49.8% overall yield from starting material DLAC (1).

Criegee Intermediates Beyond Ozonolysis: Synthetic and Mechanistic Insights

“…employing ag reen, ozonolysis-Pinnick tandem transformation for the synthesis of ac ancer drug candidate in high purity. [72] Thet andem reaction can be realized in ac ontinuous-flow ozonolysis process in as afe laboratory-scale reactor, [73] and batch-wise processing of complex organic substrates provides the desired carbonyl products on amultigram scale. [74] Thef low ozonolysis reactor setup (Figure 7) is suitable for safe ozonolysis/quenching at atmospheric pressure and À25 8 8Ct or oom temperature,a tf low rates of 0.2-2.0 mL min À1 ,whereas previous flow set-ups required the use of additional quenching reagents.Similarly,anew method for the efficient biphasic ozonolysis of alkenes in EtOAc/H 2 O using ah igh-throughput film-shear flow reactor set up,w ith certain improvements,has recently been developed.…”

Criegee‐Intermediate über die Ozonolyse hinaus: Ein Einblick in Synthesen und Mechanismen

“…Cochran et al entwickelten einen kommerziellen Prozess unter Verwendung der grünen Ozonolyse-Pinnick-Tandemtransformation fürd ie Synthese eines Krebsmedikamentenkandidaten in hoher Reinheit. [72] Die Tandemreaktion kann füre inen kontinuierlichen Ozonolyseprozess in einem sicheren Reaktor im Labormaßstab realisiert werden, [73] und die chargenweise Verarbeitung komplexer organischer Substrate liefert gewünschte Carbonylprodukte im Multigramm-Maßstab. [74] Der Durchfluss-Ozonolyse-Re-aktoraufbau (Abbildung 7, oben) eignet sich füre ine sichere Ozonolyse mit anschließendem Quenchen bei Atmosphärendruck und von À25 8 8Cb is Raumtemperatur bei Durchflussraten von 0,2-2,0 mL min À1 ,w ährend frühere Durchflussreaktoren die Verwendung zusätzlicher Quench-Reagenzien erforderten.…”

“…Cochran et al. entwickelten einen kommerziellen Prozess unter Verwendung der grünen Ozonolyse‐Pinnick‐Tandemtransformation für die Synthese eines Krebsmedikamentenkandidaten in hoher Reinheit [72] . Die Tandemreaktion kann für einen kontinuierlichen Ozonolyseprozess in einem sicheren Reaktor im Labormaßstab realisiert werden, [73] und die chargenweise Verarbeitung komplexer organischer Substrate liefert gewünschte Carbonylprodukte im Multigramm‐Maßstab [74] .…”

Scale-Up of Ozonolysis using Inherently Safer Technology in Continuous Flow under Pressure: Case Study on β-Pinene

“…1000 times higher than the liquid one . To synthesize the oncologically relevant AMG232, an ozonolysis–Pinnick tandem transformation was carried out in a CSTR setup using 2 equivalents of ozone . Increasing the productivity using a high ozone flow rate (285 g/h) led to high conversion but decreased the selectivity.…”