Determination of the invariant structural elements for the third variable domain of the HIV-1 gp120 protein by molecular modeling

Abstract

Аннотация.Методами молекулярного моделирования построены статические и динамические модели трехмерной структуры третьего вариабельного домена (петля V3) белка gp120 ВИЧ-1 для четырех различающихся по генетическим и биологическим свойствам модификаций вируса, циркулирующих в странах Восточной Европы, таких как Россия, Беларусь и Украина. Выполнен сравнительный анализ расчетных структур петли V3, позволивший установить ряд закономерностей в пространственной организации этого участка оболочки ВИЧ-1, образующего главную мишень для нейтрализующих антител, а также детерминанту, ответственную за внедрение вирусного генома в макрофаги и Т-лимфоциты. В результате показано, что, несмотря на генетическое разнообразие ВИЧ-1, петля V3 образует как минимум три консервативных структурных мотива, включающих аминокислоты белка gp120, критические для клеточного тропизма. Обнаруженные инвариантные элементы структуры петли V3 рассматриваются как перспективные мишени для создания новых противовирусных препаратов с широким диапазоном нейтрализующего действия. Ключевые слова: ВИЧ-1, белок gp120, петля V3, трехмерная структура, компьютерное моделирование, консервативные структурные мотивы. ВВЕДЕНИЕБелок env ВИЧ-1, являющийся этиологическим агентом СПИДа, в результате действия клеточной протеазы расщепляется на два домена, связанных между собой нековалентными взаимодействиями [1,2]. Один из этих доменов -белок gp120, локализованный на поверхности вирусной частицы, принимает непосредственное участие в связывании вируса с клеткой-мишенью, а другой − трансмембранный компонент gp41, инициирует процесс слияния мембран, ведущий к проникновению вирусного генома в макрофаги и Т-лимфоциты [1,2]. Специфические взаимодействия ВИЧ-1 c первичным рецептором вируса CD4 и с хемокиновыми корецепторами CCR5 и/или CXCR4 осуществляются через петли V1-V5 белка gp120. При этом особую роль в данном процессе играет третий вариабельный (V3) домен белка gp120 -петля V3, * kornoushenko@iboch