Designing Novel RNA Binders

Michael, Katja; Tor, Yitzhak

doi:10.1002/(sici)1521-3765(19981102)4:11<2091::aid-chem2091>3.3.co;2-v

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“…It is worth noting here that RNA targeting with small molecules, as a research discipline, is still in its early stages. 4,5,[190][191][192] The ability of ribosomal RNA to bind molecules of extremely different molecular structures is remarkable, demonstrating its versatility and potential as a target for antibiotics. While the ribosome and the antibiotics targeting it have provided the main impetus and inspiration for the recent evolution of this field and its expansion into many other RNA targets (even before high resolution structures became available), ribosomal RNA is again becoming a target of critical consequences.…”

Section: Antibiotics That Target Other Sitesmentioning

confidence: 99%

Antibiotics that target protein synthesis

2010

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The key role of the bacterial ribosome makes it an important target for antibacterial agents. Indeed, a large number of clinically useful antibiotics target this complex translational ribonucleoprotein machinery. The majority of these compounds, mostly of natural origin, bind to one of the three key ribosomal sites: the decoding (or A-site) on the 30S, the peptidyl transferase center (PTC) on the 50S, and the peptide exit tunnel on the 50S. Antibiotics that bind the A-site, such as the aminoglycosides, interfere with codon recognition and translocation. Peptide bond formation is inhibited when small molecules like oxazolidinones bind at the PTC. Finally, macrolides tend to block the growth of the amino acid chain at the peptide exit tunnel. In this article, the major classes of antibiotics that target the bacterial ribosome are discussed and classified according to their respective target. Notably, most antibiotics solely interact with the RNA components of the bacterial ribosome. The surge seen in the appearance of resistant bacteria has not been met by a parallel development of effective and broad-spectrum new antibiotics, as evident by the introduction of only two novel classes of antibiotics, the oxazolidinones and lipopeptides, in the past decades. Nevertheless, this significant health threat has revitalized the search for new antibacterial agents and novel targets. High resolution structural data of many ribosome-bound antibiotics provide unprecedented insight into their molecular contacts and mode of action and inspire the design and synthesis of new candidate drugs that target this fascinating molecular machine.

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Section: Antibiotics That Target Other Sitesmentioning

confidence: 99%

Antibiotics that target protein synthesis

2010

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“…[27] Idealerweise sollte man diese vielversprechenden Erkennungsmöglichkeiten nutzen können, indem man häufig vorkommende Bindungsmotive identifiziert und diese für das Design neuer RNA-bindender Moleküle als Modulatoren zellulärer Funktionen verwendet. [5] Die Suche nach kleinen Molekülen, die an RNA binden, wurde durch frühe Befunde inspiriert, denen zufolge Antibiotika die Proteinbiosynthese beeinträchtigen können. [28] In einer bahnbrechenden Veröffentlichung von 1987 zeigten Noller und Moazed, daû mehrere Klassen von Antibiotika, darunter Aminoglycoside, mit funktionellen Stellen von 16S-rRNA wechselwirken.…”

unclassified

“…[45±47] Obwohl die Herausforderungen noch immer enorm sind, ist RNA zu einem vielversprechenden und fruchtbaren Ziel für das Design von Liganden geworden. [5] Werstuck und Green führten kürzlich eine aufregende neue Dimension in dieses schnell wachsende Gebiet der RNA-Erkennung ein. Sie zeigten, daû die Genexpression in lebenden Zellen durch spezifische Wechselwirkungen zwischen RNA und kleinen Molekülen kontrolliert werden kann.…”

unclassified

“…Ihr wahlloses Binden ist wahrscheinlich eine Folge davon, daû sie ähnliche RNA-Faltungsmuster eher als deren Sequenzen erkennen. [5] zwischen den Enantiomeren des primären Ammoniumions 2 unterscheiden und zeigt dies durch eine wahrnehmbare Farbänderung an; (1S)-Campher-10-sulfonat kann die selektive Faltung eines protonierten Polyguanin-Polynucleotids zu Helices mit einem deutlich bevorzugten Windungssinn bewirken. [2] Phasentransferkatalysatoren (PTCs) können wertvolle Reagentien sein, um Reaktionen zu beschleunigen [4] und deren Regiochemie zu beeinflussen.…”

unclassified

“…[2] Phasentransferkatalysatoren (PTCs) können wertvolle Reagentien sein, um Reaktionen zu beschleunigen [4] und deren Regiochemie zu beeinflussen. [5] Einzelne Beispiele hochenantioselektiver phasentransferkatalysierter Reaktionen sind zwar seit vielen Jahren bekannt, [6] aber in einigen Fällen sind die von den Pionieren auf diesem Gebiet beanspruchten ¹gutenª Enantioselektivitäten auf Spurenverunreinigungen mit hohen optischen Drehwerten zurückzuführen. [7] Kürzlich wurden jedoch die strukturellen Voraussetzungen bei Cinchonidinium-(3) und Cinchoniniumsalzen (4), die zu einer wirkungsvollen asymmetrischen Phasentransferkatalyse führen, aufgeklärt.…”

unclassified

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RNA und die Welt der kleinen Moleküle

Tor

1999

Angewandte Chemie

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Eine Schlüsselrolle bei lebenswichtigen zellulären Prozessen spielen RNA‐Moleküle, die deshalb interessante Ziele für das Wirkstoff‐Design sind. Die Vielfältigkeit der Funktionen von RNA kann auf die komplexen dreidimensionalen Strukturen zurückgeführt werden, die diese einnehmen kann. Die komplizierten Faltungsmuster enthalten potentielle Bindungstaschen für Ionen, niedermolekulare Liganden und Proteine. Neuere Untersuchungen haben ergeben, daß kleine Moleküle wie Tobramycin 1 die Genexpression in lebenden Zellen durch spezifische Wechselwirkungen mit einer Messenger‐RNA (mRNA) regulieren können.

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Stereoselective Synthesis of trans‐threo‐trans‐Oligopyrrolidines: Potential Agents for RNA Cleavage

Arndt

Welz

Müller

et al. 2004

Chemistry A European J

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The 2,5-trans-substituted oligopyrrolidines constitute a promising class of novel RNA-binding agents as well as potential building blocks for artificial anion channels. A convergent synthesis of terpyrrolidine 1 and pyrrolidino-THF-pyrrolidine 2 is reported, relying upon convergent coupling of 2,5-trans-pyrrolidinecarboxaldehydes through bridging alkyne units under Felkin-Anh control and subsequent closure of the central ring. After complete deprotection, the free polyamine products were isolated in excellent yield and purity. Crystal structure analyses of a terpyrrolidine and a pyrrolidino-THF-pyrrolidine documented their helical privileged conformations. The compounds were then screened for RNA cleavage activity. Unlike the only weakly active simple polyamines, p-nitrosulfonamide 33 was found to induce cleavage at mM concentrations under physiologically relevant conditions.

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Designing Novel RNA Binders

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Antibiotics that target protein synthesis

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RNA und die Welt der kleinen Moleküle

Stereoselective Synthesis of trans‐threo‐trans‐Oligopyrrolidines: Potential Agents for RNA Cleavage

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