Design of inhibitors of influenza virus membrane fusion: Synthesis, structure–activity relationship and in vitro antiviral activity of a novel indole series

Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol

“…Another study that used fluorescence quenching and thermal stability assays suggested the proximity of W92 and R54 residues to the Arbidol-binding site (23). Because these residues were earlier shown to be proximal to the binding site of another HA fusion inhibitor, tertiary butylhydroquinone (TBHQ) (32,33), the authors predicted that Arbidol may bind to a similar site (23). Curiously, resistance mutations against TBHQ, which indeed binds to a portion of the Arbidol site (Fig.…”

“…It similarly was noted that the binding site of TBHQ would be much more restricted in group 1 HAs than in group 2 HAs (33). Furthermore, in a previous study on Arbidol derivatives, one of the more potent inhibitors exhibited higher affinity to group 2 than to group 1 influenza A viruses, but the increases in affinity were not reflected in antiviral effects (23).…”

“…One major drawback of Arbidol is that a large dose must be administered to achieve peak plasma concentration and therapeutic efficacy. To understand the molecule mechanism for its broad-spectrum inhibition of influenza viruses, various in vitro assays have been reported (14,(22)(23)(24), From the reported K d s with H1, H2, H3, H4, and H5 HA strains, Arbidol binds with higher affinity to group 2 HAs (K d s = 5.6-7.9 μM) than to group 1 HAs (K d s = 18.8-44.3 μM) (23). Mechanistically, Arbidol has been shown to increase influenza virus HA stability and prevent the low pH-induced HA transition to its fusogenic state, thereby blocking infection at one of the two key steps in cell entry, i.e., at viral fusion.…”

Virus-Specific Therapy of Influenza, History and Modern State

“…В настоящее время несколько научных групп в мире занимаются исследова-ниями «структура -активность» в ряду аналогов Арбидола с использованием различных методов [20,[22][23][24]. В част-ности, группа, получившая комплекс Арбидола с НА и изучившая его методом рентгено-структурного анализа [21], используя полученные данные о сайте связывания НА с Арбидолом, синтезировала его новые аналоги путем добавления метагидроксила к тиофенольной группе и замены новой группировкой молекулы воды в сайте свя-зывания, связь которых с НА была намного сильнее, чем связь Арбидола с НА [24].…”

Clinical efficacy of Аrbidol (umifenovir) in the therapy of influenza in adults: Preliminary results of the multicenter double-blind randomized placebo-controlled study ARBITR

“…Вирусспеци-фической мишенью действия умифеновира в цикле ре-продукции вируса гриппа является его поверхностный белок HA. Умифеновир взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформацион-ным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие ингибирует слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящее к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирус-ного генома [20,21].…”