Design and synthesis of terpene based englerin A mimics using chromium oxide mediated remote CH 2  oxidation

Acerson, Mark J.; Bingham, Brian; Allred, Curtis A.; Andrus, Merritt B.

doi:10.1016/j.tetlet.2015.02.071

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“…In general, the facile biocatalytic oxidation of the unactivated C-H bonds by whole cells illustrates the advantages and properties of microbial transformations very well in a reaction that is difficult to achieve using synthetic chemical methods. 26,27 Developing green and highly regioselective catalytic methods for the oxidation of unactivated sp 3 C-H bonds will have widespread applications in synthetic chemistry.…”

Section: Identication Of Transformed Productsmentioning

confidence: 99%

Site-selective biotransformation of ursane triterpenes by Streptomyces griseus ATCC 13273

Zhang

Wang

et al. 2017

RSC Adv.

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Section: Identication Of Transformed Productsmentioning

confidence: 99%

Site-selective biotransformation of ursane triterpenes by Streptomyces griseus ATCC 13273

Zhang

Wang

et al. 2017

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“…[8] Der rationale Entwurf von Te rpenderivaten als Mimetika von (À)-Englerin Af ührte bisher nicht zu neuen chemischen Strukturen mit potenter Antikrebsaktivität. [9] Sogenannte "Scaffold-Trees" haben sich für die systematische Untersuchung von Naturstoff-basierten molekularen Grundgerüsten als nützlich erwiesen. [10] Aufbauend auf dieser Idee stellten wir die Hypothese auf,d ass es mit einem rein Liganden-basierten Computerverfahren mçglich sein kçnnte, komplexe Pharmakophormuster von Naturstoffen auf einfachere,s ynthetisch zugänglichere Moleküle zu übertragen.…”

Section: Naturstoffe Sind Von Grundlegender Bedeutung Für Dieunclassified

Von komplexen Naturstoffen zu synthetisch leicht zugänglichen Mimetika mithilfe von computergestütztem De‐novo‐Design

Friedrich¹,

Rodrigues²,

Neuhaus³

et al. 2016

Angewandte Chemie

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Naturstoffe sind von grundlegender Bedeutung für die Untersuchung von biologischen Systemen und Prozessen. [1,2] Sie besitzen eine biologisch validierte Architektur und ermçglichen die Findung von neuen bioaktiven Substanzen innerhalb des wirkstoffartigen chemischen Raums.[3] Die breite Verwendung von pharmakologisch aktiven Naturstoffen in der Wirkstoffentwicklung ist jedoch aufgrund eingeschränk-ter Verfügbarkeit und die oft komplexen chemischen Strukturen der Naturstoffe,e inhergehend mit anspruchsvollen Totalsynthesen, begrenzt.[4] Hier stellen wir ein computerbasiertes De-novo-Designverfahren für den Entwurf von synthetisch zugänglichen isofunktionellen Naturstoffmimetika vor.D ie vom strukturell anspruchsvollen Naturstoff (À)-Englerin A, einem Sesquiterpen der Pflanze Phyllanthus engleri,a bgeleiteten synthetischen Verbindungen zeigten Bindungsaffinitäten im nanomolaren Konzentrationsbereich sowie hohe Ligandeneffizienz gegenüber dem TRPM8-Ionenkanal. Die molekulare Grundlage für die stark antiproliferative Aktivität von (À)-Englerin Aw urde kürzlich von Waldmann und Mitarbeitern aufgedeckt.[5] (À)-Englerin A tçtet selektiv Nierenkrebszellen (GI 50 = 1-87 nm)d urch Aktivierung der Kalziumkanäle TRP canonical 4/5 (TRPC4/5), musste jedoch aufgrund akuter Toxizität als Leitstruktur für die weitere Entwicklung ausgeschlossen werden.[6] Die erste Totalsynthese von (À)-Englerin Aw urde von Willot et al. durchgeführt [7] und vor kurzem auf 14 Stufen reduziert.[8] Der rationale Entwurf von Te rpenderivaten als Mimetika von (À)-Englerin Af ührte bisher nicht zu neuen chemischen Strukturen mit potenter Antikrebsaktivität. [9] Sogenannte "Scaffold-Trees" haben sich für die systematische Untersuchung von Naturstoff-basierten molekularen Grundgerüsten als nützlich erwiesen.[10] Aufbauend auf dieser Idee stellten wir die Hypothese auf,d ass es mit einem rein Liganden-basierten Computerverfahren mçglich sein kçnnte, komplexe Pharmakophormuster von Naturstoffen auf einfachere,s ynthetisch zugänglichere Moleküle zu übertragen.Wirv erwendeten die Software DOGS (Design of Genuine Structures), [11] um zunächst vollautomatisch virtuelle Mimetika von (À)-Englerin Azuentwerfen (Abbildung 1). Auf der Grundlage von 83 organisch-chemischen Reaktionen und 25 214 Grundbausteinen verfolgt der Algorithmus einen reaktionsbasierten Moleküldesignprozess,d er bereits im Rahmen von früheren De-novo-Designprojekten erfolgreich eingesetzt wurde und zu neuen chemischen Strukturen ("new chemical entities", NCEs) führte.[12] Der automatisierte Prozess lieferte 903 In-silico-Molekülstrukturen (Abbildung 2), welche anschließend anhand der ¾hnlichkeiten der topologischen Pharmakophoreigenschaften mit denen von (À)-Englerin Av erglichen wurden (CATS-Methode).[13] Dieser zusätzliche Überprüfungsschritt wurde durchgeführt, um die Chance zu erhçhen, isofunktionelle NCEs zu finden. Dazu wurden die beiden bereits genannten ¾hnlichkeitskriterien verwendet, die DOGS-Bewertungsfunktion [14] und die CATS¾hnlichkeit (siehe Hintergrundinformationen).[15] Die Mo...

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“…3 Several total synthesis of englerin A 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 and analogues 18,19,20,21,22,23,24,25 have been reported to date. Recently, two distinct mechanisms for englerin A’s anticancer activity have been proposed, agonism of PKCθ 26 and agonism of TRPC4/5.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Since it was isolated from the stem bark of the east African plant Phyllanthus engleri by scientists at the US National Cancer Institute, englerin A ( 1 ) (Scheme ), a complex guaiane sesquiterpene, has attracted a lot of attention among the scientific community due to its selective inhibition of renal cancer cell line growth . Several total syntheses of englerin A and analogues have been reported to date. Recently, two distinct mechanisms for englerin A′s anticancer activity have been proposed, agonism of protein kinase C theta (PKCθ) and agonism of short transient receptor potential channels 4 and 5 (TRPC4/5)…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Synthesis and Biological Evaluation of New (−)‐Englerin Analogues

et al. 2016

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We report the synthesis and biological evaluation of a series of (−)‐englerin A analogues obtained along our previously reported synthetic route based on a stereoselective gold(I) cycloaddition process. This synthetic route is a convenient platform to access analogues with broad structural diversity and has led us to the discovery of unprecedented and easier‐to‐synthesize derivatives with an unsaturation in the cyclopentyl ring between C4 and C5. We also introduce novel analogues in which the original isopropyl motif has been substituted with cyclohexyl, phenyl, and cyclopropyl moieties. The high selectivity and growth‐inhibitory activity shown by these new derivatives in renal cancer cell lines opens new ways toward the final goal of finding effective drugs for the treatment of renal cell carcinoma (RCC).

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Design and synthesis of terpene based englerin A mimics using chromium oxide mediated remote CH 2 oxidation

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Site-selective biotransformation of ursane triterpenes by Streptomyces griseus ATCC 13273

Site-selective biotransformation of ursane triterpenes by Streptomyces griseus ATCC 13273

Von komplexen Naturstoffen zu synthetisch leicht zugänglichen Mimetika mithilfe von computergestütztem De‐novo‐Design

Synthesis and Biological Evaluation of New (−)‐Englerin Analogues

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