Dendritic Spine "Dysgenesis" and Mental Retardation

Purpura, Dominick P.

doi:10.1126/science.186.4169.1126

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“…The involvement of FMRP in synaptic plasticity was first indicated by the observation of abnormally long dendritic spines with increased density in fragile X patients, which is consistent with the idea that DENDRITIC SPINE DYSGENESIS is associated with human mental retardation [14,50]. Studies in both Fmr1-knockout mice and dfmr1-mutant flies have confirmed that abnormal development of dendritic spines is associated with the loss of FMRP [15,31].…”

Section: Ti Bssupporting

confidence: 56%

New insights into fragile X syndrome: from molecules to neurobehaviors

Jin

Warren

2003

Trends in Biochemical Sciences

190

124

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Fragile X syndrome -a common form of inherited mental retardation -is caused by the loss of the fragile X mental retardation 1 protein (FMRP). FMRP is an RNA-binding protein which forms a messenger ribonucleoprotein (mRNP) complex that associates with translating polyribosomes. It has been proposed that FMRP is involved in synaptic plasticity through the regulation of mRNA transportation and translation. Recent advances in the identification of the mRNA ligands that are bound by FMRP, the RNA sequence and structure required for FMRP -RNA interaction, and the physiological consequences of FMRP deficiency in the brain are important steps towards understanding the molecular pathogenesis of fragile X syndrome, and learning and memory in general.Fragile X syndrome is the most common form of inherited mental retardation, with the estimated prevalence of one in 4000 males and one in 8000 females. In addition to cognitive deficits, the phenotype of fragile X syndrome includes mildly abnormal facial features (a prominent jaw, high forehead and large ears), MACROORCHIDISM (see Glossary) in postpubescent males and subtle connective tissue abnormalities [1]. Many patients also manifest attention-deficit hyperactivity disorder and autistic-like behavior. As one of the first identified human disorders caused by trinucleotide repeat expansion, fragile X syndrome is the result of a massive CGG trinucleotide repeat expansion within the gene fragile X mental retardation 1 (FMR1). FMR1 is a highly conserved gene that consists of 17 exons, and spans , 38 kilobases (kb). Within the 4.4-kb FMR1 transcript, a CGG trinucleotide repeat is located in the 5 0 untranslated region (UTR) [2]. Among normal individuals, this CGG repeat is highly polymorphic in length and content, often punctuated by AGG interruptions. The normal repeat size ranges from 7 to , 54, with 30 repeats found in the most common allele. In most affected individuals, CGG repeats are massively expanded over 230 repeats (full mutation) and become abnormally hypermethylated, which results in the transcriptional silencing of FMR1 [1]. Identification of other mutations in FMR1 (e.g. deletions and a point mutation among patients with the typical phenotype, but without FRAGILE SITE expression) has confirmed that the FMR1 gene is the only gene involved in the pathogenesis of fragile X syndrome and the loss of FMR1 product -fragile X mental retardation protein (FMRP) -causes fragile X syndrome [1]. A mouse model of fragile X syndrome was created using gene targeting; the Fmr1-knockout mice exhibit macroorchidism and subtle deficits in learning and memory, which mimic the human phenotype [3].In this review, we discuss the recent progress in understanding the biological functions of FMRP and the physiological consequences of its absence that lead to mental retardation. Features of FMRPFMRP is widely expressed in fetal and adult tissues, with the most abundant expression in brain and testes [4]. FMRP, and its autosomal paralogs the fragile-X-related protein FXR1P and FXR2P, consist...

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Section: Ti Bssupporting

confidence: 56%

New insights into fragile X syndrome: from molecules to neurobehaviors

Jin

Warren

2003

Trends in Biochemical Sciences

190

124

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“…High synaptic density of parallel fiber synapses, tagether with thick and numerous spiny branchlets and spines with extremely thin stalks, would explain the very large logical capacities of Purkinje cells in lobule VIa (Shepherd 1974). Changes in spine shape tending towards swollen head and thin stalk are concomitant to the effects of enhanced presynaptic stimulation (V an Harreveld and Fifkova 1975), and long thin spines are discussed as possible pathogenetic factors in mental diseases (Marin-Padilla 1974;Purpura 1974). The Purkinje cell spines serve as a current-injecting mechanism and spike-blocking device (Llinas and Hillman 1969).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Quantitative studies on regional differences in purkinje cell dendritic spines and parallel fiber synaptic density

Heinsen

1983

Anat Embryol

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Summary. Valurne densities, surface densities, length densities and numerical densities of several structures in the neocerebellar lobtde VIa and the archicerebellar lobule X of six-month old male Han: WIST -rats were estimated by point-and intersection-counting. The volume densities of dendritic spines (ca. 6.5%), parallel fiber varicosities (ca. 25°/o) and processes of Bergmann glial cells ( ca. 21 %) were similar in the upper third ofthe molecular layer oflobule VIa and X respectively. The surface density of the spine membrane was 31 mm 2 /mm 3 in lobule X and 32 mm 2 /mm 3 in lobule VIa {p=0.4375; paired Pitman permutation test).The length density of dendritic spines varied from 793 meters/mm 3 in lobule VIa to 675 meters/mm 3 in lobule X {p=0.0938). The mean caliper diameter of parallel fiber-Purkinje cell synapses was estimated by Mayhew's (1979) method and calculated by Cruz-Orive's (1983) computer pro gram. Both tests yielded nearly identical numerical densities of parallel fiber synapses in lobule VIa (6.558 x 10 8 jmm 3 ) and in lobule X (4.892 x 10 8 /mm 3 ; p = 0.0313). The area of synaptic apposition relative to the postsynaptic dendritic spine surface was higher in lobule VIa (13.3o/o) than in lobule X (10.4o/o; p =0.0313). The data provide electron microscopic evidence of regional differences in spine morphology, which tagether with different spiny branchlet diameter and numerical density of parallel fiber synapses may be of importance in Purkin je cell physiology.Key words: Cerebellar cortex -Albino rats -Quantitative anatomyPurkinje cells -Spines -Parallel fiber synapses -Regional differences lntroduction The dendritic trees of Purkin je cells display their full ramification in a vertical plane at right angles to the longitudinal axis of the cerebellar lobule.

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“…Les synapses excitatrices prennent la forme d'épines faisant saillie sur les dendrites des neurones. Comme la DI affecte les processus cognitifs, il n'est pas surprenant que le nombre et/ou la forme des épines soient altérés dans plusieurs formes de DI [2]. En fait, il est raisonnable de postuler qu'un grand nombre de gènes atteints dans la DI agissent au sein de cascades qui convergent pour moduler la plasticité des synapses.…”

Section: Nouvelleunclassified

“…Les patients atteints de cette maladie présentent des troubles gastro-intestinaux, des problèmes de déglutition, des crises de vomissements, de l'hypotonie et de l'instabilité thermique [1]. Ces patients sont également sujets à des crises dysautonomiques durant lesquelles certaines régions de leur cortex cérébral présentent une activité neuronale anormale [2]. La cause moléculaire de cette maladie est une mutation ponctuelle du gène IKBKAP (inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells, kinase complex-associated protein) qui code pour la protéine Elp1, laquelle est requise pour l'assemblage du complexe Elongator.…”

Section: Nouvelleunclassified

Mutationsde novodeSYNGAP1associées à la déficience intellectuelle non syndromique

et al. 2010

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NOUVELLE> La déficience intellectuelle (DI) constitue le handicap sévère le plus fréquent de l'enfance, et touche 1-2 % de la population. Elle survient avant l'âge de 18 ans et se traduit par un fonctionnement intellectuel significativement inférieur à la moyenne accompagné de difficultés importantes d'adaptation (communication, soins personnels, compétences domestiques, habiletés sociales, aptitudes scolaires et fonctionnelles, etc.) [1]. La forme la plus répandue est la DI non syndromique (DINS), qui n'est associée à aucune autre anomalie. En l'absence de signes physiques qui orientent les chercheurs dans leurs explorations, l'identification des gènes autosomiques dominants associés à la DINS représente un défi particulier. Les familles dans lesquelles la DI est transmise sur le mode autosomique dominant sont rares en raison d'un taux de reproduction inférieur à celui de la population générale. Ces mutations autosomiques dominantes pourraient par contre survenir de novo (c'est-à-dire n'être pas héritées des parents). De fait, les remaniements chromosomiques de novo repré-sentent la cause génétique de DI la plus fréquemment identifiée. Des mutations ponctuelles de novo pourraient elles aussi contribuer au développement de la DINS. La détection de ces mutations doit reposer sur leur recherche directe par séquençage. Processus cognitifs et plasticité synaptique : cibles de la déficience intellectuelle non syndromiqueLes processus cognitifs, comme la mémoire et les apprentissages, AMPAR dans la membrane post-synaptique en inhibant la voie RAS-ERK (Figure 1) [3][4][5]. Le rôle de SYNGAP pourrait être de restreindre dans le temps l'activation de RAS-ERK au cours de certaines phases de la plasticité synaptique. Les souris homozygotes pour un allèle nul de Syngap1 meurent à la naissance tandis que les souris hétérozygotes survivent mais ont des perturbations de la mémoire et des apprentissages [3,6].Haplo-insuffisance de SYNGAP1 à l'origine de déficience intellectuelle L'hypothèse de notre groupe est que des mutations ponctuelles de novo touchant des gènes essentiels pour la plasticité synaptique pourraient expliquer une fraction des cas de DINS. Pour l'explorer, nous avons entrepris de séquencer un grand nombre de gènes intervenant dans le processus de plasticité synaptique dans une cohorte d'enfants atteints de DINS. Nous avons donné la priorité à l'étude de SYNGAP1, en raison de son importance pour la plasticité synaptique et la cognition chez la souris. Le séquençage de la région codante de SYNGAP1 chez 94 patients sporadiques atteints d'une DINS inexpliquée a permis de détecter 3 mutations de novo diffé-rentes dans SYNGAP1 chez trois enfants [7]. Deux sont des mutations fauxsens ; la troisième est constituée d'une délétion d'un nucléotide qui entraîne un changement du cadre de lecture et l'introduction d'un codon stop prématuré. Les 3 enfants sont des filles, âgées de s'accompagnent d'un remodelage des synapses excitatrices qui se caractérise par des changements de leur force, de leur nombre et de leur forme. Le ...

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Dendritic Spine "Dysgenesis" and Mental Retardation

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Mutationsde novodeSYNGAP1associées à la déficience intellectuelle non syndromique

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