Delayed bone regeneration and low bone mass in a rat model of insulin-resistant type 2 diabetes mellitus is due to impaired osteoblast function

Abstract

Hamann C, Goettsch C, Mettelsiefen J, Henkenjohann V, Rauner M, Hempel U, Bernhardt R, Fratzl-Zelman N, Roschger P, Rammelt S, Günther KP, Hofbauer LC. Delayed bone regeneration and low bone mass in a rat model of insulin-resistant type 2 diabetes mellitus is due to impaired osteoblast function. Am J Physiol Endocrinol Metab 301: E1220 -E1228, 2011. First published September 6, 2011; doi:10.1152/ajpendo.00378.2011.-Patients with diabetes mellitus have an impaired bone metabolism; however, the underlying mechanisms are poorly understood. Here, we analyzed the impact of type 2 diabetes mellitus on bone physiology and regeneration using Zucker diabetic fatty (ZDF) rats, an established rat model of insulin-resistant type 2 diabetes mellitus. ZDF rats develop diabetes with vascular complications when fed a Western diet. In 21-wk-old diabetic rats, bone mineral density (BMD) was 22.5% (total) and 54.6% (trabecular) lower at the distal femur and 17.2% (total) and 20.4% (trabecular) lower at the lumbar spine, respectively, compared with nondiabetic animals. BMD distribution measured by backscattered electron imaging postmortem was not different between diabetic and nondiabetic rats, but evaluation of histomorphometric indexes revealed lower mineralized bone volume/tissue volume, trabecular thickness, and trabecular number. Osteoblast differentiation of diabetic rats was impaired based on lower alkaline phosphatase activity (Ϫ20%) and mineralized matrix formation (Ϫ55%). In addition, the expression of the osteoblast-specific genes bone morphogenetic protein-2, RUNX2, osteocalcin, and osteopontin was reduced by 40 -80%. Osteoclast biology was not affected based on tartrate-resistant acidic phosphatase staining, pit formation assay, and gene profiling. To validate the implications of these molecular and cellular findings in a clinically relevant model, a subcritical bone defect of 3 mm was created at the left femur after stabilization with a four-hole plate, and bone regeneration was monitored by X-ray and microcomputed tomography analyses over 12 wk. While nondiabetic rats filled the defects by 57%, diabetic rats showed delayed bone regeneration with only 21% defect filling. In conclusion, we identified suppressed osteoblastogenesis as a cause and mechanism for low bone mass and impaired bone regeneration in a rat model of type 2 diabetes mellitus. bone defect; bone matrix mineralization; bone regeneration; type 2 diabetes mellitus; osteoblast; osteoclast DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND the associated metabolic syndrome have become epidemic clinical and economic health problems (1). Morbidity and mortality of diabetes mellitus are determined by vascular complications, including cardiovascular disease, retinopathy, nephropathy, and polyneuropathy (11). Skeletal sequelae of long-standing diabetes mellitus include Charcot neuroarthropathy and the diabetic foot syndrome, which may require amputation. More recently, osteoporosis with an increased risk of fragility fractures has emerged as a complication in patients with long-stan...

Diabetes mellitus altera a sinalização osteogênica e atrasa o processo de reparo ósseo após expansão rápida da maxila

“…Este resultado suporta a hipótese de que no grupo diabético houve sinalização para formação óssea, contudo o processo foi atrasado. Provavelmente este resultado histológico tenha sido devido a qualidade óssea prejudicada encontrada em diabéticos (Dayem et al, 2011;Hamann et al, 2011;Garcia-Hernández et al, 2012;Haug et al, 2014).…”

“…Além disso, outros autores também realizaram estudos in vivo (Hamann et al, 2011;Coe, Zhang e Mccabe, 2013) e relataram que o DM alterou o processo de formação óssea e promoveu a reabsorção óssea. Por outro lado, o controle glicêmico com insulina restaurou o metabolismo ósseo em níveis de normalidade.…”

“…Ainda, a formação óssea reduzida poderia ser resultado do aumento da apoptose de células osteoblásticas ou do aumento da atividade de reabsorção óssea pelo recrutamento ou função W|ávâááûÉ | 88 alterada dos osteoclastos (Mishima et al, 2002;He et al, 2004, Suzuki et al 2005Liu et al, 2006;Hie et al, 2007) Animais DM2 apresentam reduzida densidade mineral óssea, baixo volume de tecido ósseo mineralizado, número e espessura trabecular reduzida possivelmente devido à diferenciação osteoblástica prejudicada sem alteração da atividade osteoclástica. Estes resultados indicam que a osteoblastogênese suprimida é responsável pelo mecanismo da massa óssea reduzida e regeneração óssea prejudicada em defeitos ósseos de ratos com DM2 (Hamann et al, 2011). No presente trabalho observamos uma sinalização para formação óssea no grupo diabético contudo, o processo de reparo foi comprometido, provavelmente devido uma reduzida diferenciação osteoblástica.…”

“…Entretanto, na presente pesquisa foi possível detectar ao longo do tempo uma regulação gênica e proteica de BMP2 neste grupo. Por outro lado, quando foi avaliado o impacto do DM2 no metabolismo e regeneração óssea em defeito ósseo crítico de fêmur (Hamann et al, 2011), pode-se observar que a expressão gênica de Bmp2 estava reduzida nos ratos diabéticos após 12 semanas de avaliação. Esta pesquisa corrobora com os resultados do presente estudo que mostrou uma redução da expressão gênica de Bmp2 em períodos mais tardios da remodelação óssea em ratos diabéticos, porém não foi observado o mesmo padrão na expressão proteica.…”

“…(Motyl et al, 2009). Em estudo mais recente os achados de expressão gênica e proteica de OCC em animais jovens diabéticos também mostrou uma redução deste marcador (Coe, Zhang e Maccabe., 2013), assim como, foi observado o mesmo padrão de expressão gênica de Occ em defeito ósseo crítico de fêmur em ratos diabéticos tipo 2 (Hamann et al, 2011).…”