DEFI‐ALFA: The French key to the alpha1 mystery?

Fromme, Malin; Oliverius, Martin; Strnad, Pavel

doi:10.1111/liv.14064

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“…51 As a result, only 2-3% of Pi*ZZ children develop end-stage liver disease that may require liver transplantation, and at age 18, only 12% of them display elevated ALT or GGT. 49,51,53 Interestingly, increased CHOP, which upregulates SERPINA1 transcription, was detected in diseased livers of Pi*ZZ children but not in adults, suggesting that CHOP plays an important role in hepatic disease by increasing the burden of proteotoxic Z-AAT, particularly in the pediatric population. 30 Notably, a clinically significant pediatric liver disease in less severe genotypes, such as Pi*MZ or Pi*SZ, is exceedingly rare and might be at least in part caused by additional comorbidities, such as cystic fibrosis.…”

Section: Pediatric Liver Disease In Aatdmentioning

confidence: 99%

Alpha-1 antitrypsin deficiency: A re-surfacing adult liver disorder

Fromme

Schneider

Brunetti‐Pierri

et al. 2022

Journal of Hepatology

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Section: Pediatric Liver Disease In Aatdmentioning

confidence: 99%

Alpha-1 antitrypsin deficiency: A re-surfacing adult liver disorder

Fromme

Schneider

Brunetti‐Pierri

et al. 2022

Journal of Hepatology

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“…Alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) is a genetic disorder predominantly characterised by liver and lung afflictions. While metabolic liver disease shows a peak prevalence in early childhood and after the age of 40, lung emphysema is not seen in children with AATD [ 1 , 2 , 3 ]. The disease is caused by a mutation in the SERPINA1 gene inherited in an autosomal recessive pattern with a co-dominant expression of alleles.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Alpha-1-Antitrypsin Deficiency in Children—Unmet Needs Concerning the Liver Manifestation

Lemke,

Weigert,

Bagci

et al. 2024

Children

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Objectives: This study aimed to analyse the clinical course of 45 children with severe alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) registered in our clinic to detect possible predictors of poor outcomes. Methods: The clinical and biological data of 45 patients with homozygous or compound heterozygous AATD were analysed. The data were collected retrospectively going back to 2005 and prospectively from May 2020 until October 2021. It was based on questionnaires, laboratory values, sonography, and biopsy findings. Liver disease was classified into four grades depending on the grade of liver disease: mild or no liver disease, moderate disease, severe disease, and liver transplantation. Results: Thirty-nine patients (86.7%) had a Pi*ZZ and five (11.1%) a Pi*SZ genotype. One patient showed a new, not-yet-described compound heterozygous genotype (Pi*Z + Asp95Asn). A total of 66.7% of the cohort showed mild or no liver disease, 20% moderate, and 13.3% severe. AATD was diagnosed in most cases because of liver abnormalities, such as the elevation of transaminases (42.2%). A total of 29.4% of the patients with neonatal icterus prolongatus developed severe liver disease, and 25.7% were born small for their gestational age (SGA). Diseases of the atopic type were reported in 47.4% of the cases. Conclusions: The presence of neonatal icterus prolongatus in the first weeks of life was significantly more likely in severe courses of liver disease (r = 0.371, p = 0.012). A tendency toward atopic comorbidity in AAT-deficient children needs to be further evaluated.

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“…Bis zu 2 % aller juvenilen Patienten mit schwerem AATM (Genotyp Pi*ZZ, Häufigkeit 1:3000) entwickeln ein Leberversagen und benötigen eine Lebertransplantation. Im Erwachsenenalter weisen 20-35 % der Pi*ZZ-Verlauf der Alpha-1-Antitrypsinmangel-assoziierten Leberschädigung bei pädiatrischen und erwachsenen Individuen mit schwerem Pi*ZZ-Genotyp sowie Risikofaktoren, die zur Organschädigung bei Erwachsenen prädisponieren (Daten aus[2,3,12,14]). Betroffenen eine relevante Leberfibrose auf.…”

unclassified

Alpha-1-Antitrypsinmangel: Ursache und Kofaktor für Lebererkrankungen

Burbaum

Fromme

Strnad

2021

Dtsch Med Wochenschr

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Was ist neu? Diagnostik Aus gastroenterologischer Sicht hat neben der Bestimmung von Leberenzymen die Untersuchung einer möglichen Fibrose durch nichtinvasive Techniken einen hohen Stellenwert. Besonders zu nennen ist hier die Messung mittels transienter Elastografie (z. B. mittels FibroScan). Bei einem FibroScan-Wert von ≥ 7,1kPa sollte eine detaillierte hepatologische Abklärung folgen, eine Therapie im Rahmen von laufenden Studien kann diskutiert werden. Klinischer Verlauf Ein Zehntel der pädiatrischen Pi*ZZ-Betroffenen weist eine cholestatische Lebererkrankung auf. Nachdem die adulte Lebererkrankung lange vernachlässigt wurde, konnte vor kurzem dessen Ausmaß mit nichtinvasiven Techniken besser bewertet werden. Im Erwachsenenalter entwickeln ein Fünftel bis ein Drittel der Pi*ZZ-Subjekte eine Leberfibrose. Bereits in der heterozygoten Form (Pi*MZ) gilt der AATM als „disease modifier“, der Pi*SZ-Genotyp stellt im Vergleich zu Pi*MZ und Pi*ZZ ein intermediäres Risiko dar. In Anwesenheit von relevanten Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Adipositas (BMI > 30 kg/m2) und Alter > 50 Jahren prädisponiert er für die Entwicklung einer Lebererkrankung. So haben Patienten mit NAFLD/NASH oder einem kritischen Alkoholkonsum bei zusätzlichem AATM ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose. Ausblick und zukünftige Therapien Bisher existiert für die Leberbeteiligung bei AATM keine medikamentöse Therapie. Einige Pharmaka gegen die Progression der Leberfibrose befinden sich in vielversprechenden Phase-II/III-Studien. Besonders herauszustellen ist die Unterbindung der Alpha-1-Antitypsin (AAT) -Produktion mittels siRNA, für die es erste Hinweise auf eine Wirksamkeit gibt. Zum anderen befindet sich ein Medikament in klinischer Testung, welches versucht, die Z-AAT-Sekretion in den Blutkreislauf zu erhöhen.

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DEFI‐ALFA: The French key to the alpha1 mystery?

Abstract: See Article on Page 1136

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Alpha-1 antitrypsin deficiency: A re-surfacing adult liver disorder

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Alpha-1-Antitrypsin Deficiency in Children—Unmet Needs Concerning the Liver Manifestation

Alpha-1-Antitrypsinmangel: Ursache und Kofaktor für Lebererkrankungen

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