Decreased tyrosine phosphorylation in tumour cells resistant to FCE 24517 (tallimustine)

Abstract

Summary Resistance to FCE 24517 is not related to the emergence of any of the most frequently observed phenotypes. We have found that two resistant cell lines (L1210/24517 murine leukaemia and LoVo/24517 human colon adenocarcinoma) present congenital modifications in tyrosyl phosphatase and kinase activities. Moreover, the cytotoxic activity of FCE 24517 is increased in combination with a tyrosine phosphatase inhibitor and decreased in combination with protein kinase inhibitors, this being in agreement with the hypothesis that the activity of this drug is strictly dependent on the presence of tyrosine phosphorylated protein(s).

Distamycin-A derivatives potentiate tumor-necrosis-factor activityvia the modulation of tyrosine phosphorylation

“…In TNFresistant cells, TNF was shown to activate a protein tyrosine kinase that contributed to the cell's resistance (Sasaki and Patek, 1995). Since changes in the phosphotyrosine profile of membranal proteins were described in cells resistant to distamycin-A derivatives (Ciomei et al, 1995), we investigated the possibility that the potentiation of cytotoxicity by combining TNF and FCE 25450A involves a modulation of tyrosine phosphorylation. While TNF treatment resulted in enhanced tyrosine phosphorylation/dephosphorylation of several membranal proteins, the pattern was significantly altered by 4-hr pre-treatment of the cells with FCE 25450A.…”

“…Thus, specific resistance mechanisms appear to operate for this new class of compounds (Capolongo et al, 1993). Ciomei et al (1995) described changes in the tyrosine phosphorylation of membranal proteins in tumor cells resistant to FCE 24517. FCE 25450A is another distamycin-A-derived anti-tumor drug, whose chemical structure resembles that of FCE 24517 (D'Alessio et al, 1994).…”

Μελέτη Βιολογικών Δράσεων Νέων Μεταλλικών Συμπλόκων Του Βαναδίου Με Κυτταροτοξικές Ιδιότητες

“…Στοματική χορήγηση του NaVO3 (μεταξύ 5 και 10μΜ, στο πόσιμο ύδωρ), επί τρίμηνο, προκάλεσε ήπια και δόσο-εξαρτώμενα ιστοπα-θολογικά τραύματα στα νεφρά και στον σπλήνα, που συνοδεύονται από ηυξημένες συγκεντρώσεις ουρίας και ουρικού οξέος, στο πλάσμα αίματος και στις υψηλότερα εκτεθείσες ομάδες. Έχουν επίσης αναφερθεί βανάδιοπροκληθείσες χρωμοσωματιδιακές μεταλλάξεις και ανευπλοειδή τελικά σημεία του μυελού των οστών, σε επίμυες, ύστερα από ενδογαστρική αγωγή με θειικό βαναδύλιο, ορθοβαναδικό νάτριο και θειικό αμμώνιο, [Ciranni R., et al, 1995], [Κουτσελίνης Α., "Τοξικολογία", 1997]. Οι μελέτες στους νεαρούς και ενήλικες αρουραίους που λαμβάνουν ενδοπεριτοναϊκές εγχύσεις του ορθοβαναδικού νατρίου (10 mg/kg/ημέρα και για οκτώ διαδοχικές ημέρες), αποκάλυψαν ότι το βανάδιο μπορεί να προκαλέσει νεφροτοξικότητα, η δριμύτητά της οποίας συσχετίζεται με την ηλικία των ζώων, που μελετήθηκαν, [Ciranni R., et al, 1995].…”

“…στ)-Η κυτταρο-τοξικότητα, [Cortizo A.M., et al, 2000], [Sabbioni E., et al, 1993], [Shi X., et al, 1992], [Stochs S.J., et al, 1995], [Keller R.J., et al, 1988] και [Ciomei M., et al, 1995].…”

“…Επιπλέον το βανάδιο παρουσία των χηλικών συμπλεκτικών ενώσεων ευαισθητοποίησε ανθρώπινα ωοθηκικά καρκινικά κύτταρα, που είναι ανθεκτικά στο cis-platin, στα κυτταροτοξικά αποτελέσματα του cisplatin. Η αντίσταση των ανθρώπινων κυττάρων της μυοειδούς λευχαιμίας και των αδενοκαρκινωμάτων του απηυθησμένου, στην κυτταροτοξική δραστηριότητα της ταλλιμουστίνης FCE 245517, μειώθηκε από τις ενώσεις βαναδίου και τους άλλους αναστολείς των φωσφατασών και μειώθηκε επίσης, από τους αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, πράγμα που υποδεικνύει ότι η δραστηριότητα μερικών εκ των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων εξαρτάται αυστηρά από την παρουσία φωσφορυλιωμένων πρωτεϊνών τυροσίνης, [Ciomei M., et al, 1995]. Η παρεμπόδιση εντούτοις, της ενεργότητος των κυτταρικών φωσφατασών, από το ορθοβαναδικό νάτριο, έχει αποδειχθεί, ότι προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα, από τα κυτταροτοξικά αποτελέσματα των TNF, [Mishra S., et al, 1994].…”