Danos ao DNA promovidos por ácido 5-aminolevulínico: possível associação com o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular em portadores de porfiria aguda intermitente

Abstract

Recebido em 26/6/01; aceito em 1/10/01 DNA DAMAGE INDUCED BY 5-AMINOLEVULINIC ACID: A POSSIBLE ASSOCIATION WITH THE DEVELOPMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN ACUTE INTERMITTENT PORPHYRIA PATIENTS. 5-Aminolevulinic acid (ALA) is a heme precursor accumulated in acute intermittent porphyria (AIP), which might be associated with hepatocellular carcinoma (HCC) in symptomatic patients. Under metal catalyzed oxidation, ALA and its cyclic dimerization product, 3,6-dihydropyrazine-2,5-dipropanoic acid, produce reactive oxygen species that damage plasmid and calf thymus DNA bases, increase the steady state level of 8-oxo-7,8-dihydro-2´-deoxyguanosine in liver DNA and promote mitochondrial DNA damage. The final product of ALA, 4,5-dioxovaleric acid (DOVA), is able to alkylate guanine moieties, producing adducts. ALA and DOVA are mutagenic in bacteria. This review shows an up-to-date literature data that reinforce the hypothesis that the DNA damage induced by ALA may be associated with the development of HCC in AIP patients.Keywords: 5-aminolevulinic acid; acute intermitent porphyria; DNA damage. PORFIRIASAs porfirias são definidas como doenças inatas ou adquiridas, relacionadas à deficiência de enzimas -inibição ou insuficiência -da via biossintética do grupo heme (Esquema 1) 1 . Esta deficiência resulta na produção excessiva e excreção de porfirinas e de seus precursores 2-6 . As porfirias são tradicionalmente classificadas com base no principal órgão que produz os metabólitos porfíricos em excesso (fígado ou os tecidos eritropoiéticos), na ocorrência ou não de ataques agudos e nas lesões cutâneas (fotossensibilidade) e/ou neurológicas produzidas 5,7,8 . Tipo de porfiria Aguda Hepática CutâneaPorfiria deficiente em ALA desidratase X X Porfiria aguda intermitente (AIP) X X Coproporfiria hereditária (HCP) X X X Porfiria variegata (VP) X X X Porfiria cutânea tarda (PCT) X X Porfiria eritropoiética congênita (CEP) X Protoporfiria eritropoiética (EPP) X A natureza molecular do defeito genético é altamente heterogê-nea e defeitos múltiplos têm sido demonstrados em cada tipo de porfiria 3,5 . Alguns modelos animais para os estudos dos diferentes tipos de porfiria já existem naturalmente, no caso de EPP e CEP e alguns foram desenvolvidos em laboratório, para EPP e porfirias hepáticas 9,10

Inhibition of 5‐aminolevulinic acid‐induced DNA damage by melatonin, N1‐acetyl‐N2‐formyl‐5‐methoxykynuramine, quercetin or resveratrol

“…The strongest hypothesis to explain the association between ALA accumulation and AIP symptoms is the pro‐oxidant property of ALA and its derivatives [2, 18–22, 28]. ALA, in a basic pH, enolyzes, and in the presence of metal ions, suffers an oxidation, generating ROS and the aldehyde 4,5‐dioxovaleric acid (DOVA), as a final product [29].…”

“…There is no established explanation for the higher incidence of HCC in AIP patients. Several hypotheses have been proposed [13, 17]; but much evidence points to the oxidative potential of ALA as it causes DNA damage leading to mutations that could initiate a carcinogenic process [18–22].…”

Cirrose hepática e hemocromatose neonatal secundária associadas à tirosinemia tipo 1: relato de um caso e diagnóstico diferencial com hemocromatose primária hereditária

“…A lesão hepática carcinogênica na hemocromatose primária hereditária ocorre essencialmente devido ao acúmulo de ferro. Já na tirosinemia a lesão ocorre devido ao acúmulo de substâncias como o fumarilacetoacetato e o ácido aminolevulínico (3,4,11) .…”

“…Nesse caso, além do depósito de ferro proporcionado pela própria fisiopatologia da doença, houve administração exógena de sulfato ferroso, levando, provavelmente, ao agravamento do depósito tecidual de ferro e, conseqüentemente, à evolução da doença (9,11,13) .…”

Exposição ocupacional ao chumbo (Pb): efeitos sobre o estado redox celular e a influência de polimorfismos genéticos sobre a toxicocinética do metal

“…Quanto à nefrotoxicidade induzida pelo metal, estudos mostram que mesmo em indivíduos cujos valores de Pb-s são inferiores a 10 µg/dL já é possível que haja deficiência na filtração glomerular, que pode evoluir para lesões e perda de função renal com o aumento ou persistência da exposição (MUNTNER et al, 2003;WEAVER et al, 2005;ATSDR, 2019 (ONUKI et al, 2002;LAYER et al, 2010;FLORA et al, 2012).…”