Cystic fibrosis: current concepts

Abstract

Cystic fibrosis is an autosomal recessive genetic disease, mainly in Caucasian children and young adults. It is caused by pathogenic variants in the CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene, which results in increased viscosity and difficult mucus clearance. The main organ affected is the lung, the pancreas, sweat glands, intestine, liver, nasal mucosa, salivary glands, and reproductive tract. The clinical manifestations vary, ranging from the most frequent pulmonary symptoms of obstructive disease to gastrointestinal manifestations related to malabsorption secondary to pancreatic insufficiency. Although there are multiple diagnostic tests for cystic fibrosis, neonatal screening to identify increased immunoreactive trypsinogen, chloride sweat test, and the detection of pathogenic variants in the CFTR gene allow the diagnosis to be integrated. Cystic fibrosis management consists of three main strategies: firstly, to keep the airway free of secretion; secondly, to keep the airway free of infection; and finally, to maintain an optimal nutritional status. Therapies that seek to correct alterations in the CFTR gene are focused on avoiding a pathogenic nonsense variant, correcting folding, increasing trafficking to the plasma membrane, or increasing the function of the CFTR channel. Other therapies still under development include gene therapy, genome editing, and antisense oligonucleotides to modify the expression of this gene.

Applications of human organoids in the personalized treatment for digestive diseases

“… 112 Cystic fibrosis (CF) is a common, fatal, multisystem genetic disorder that presents as a chronic disease with an altered gut environment. 113 It is a disease caused by impaired epithelial anion transport owing to mutations in the gene encoding cystic fibrosis transmembrane regulator protein (CFTR), resulting in impaired fluid regulation and pH imbalance in multiple organs. 114 , 115 CFTR-dependent secretory responses can be replicated by intestinal organoids from CF patients, and it was found that increased ATP treatment of these organoids with forskolin causes CFTR-mediated chloride channel opening and induces fluid secretion from epithelial cells, resulting in swelling of intestinal organoids.…”

Therapeutic potential of phytochemicals for cystic fibrosis

“…The recommended antimicrobial drugs are tobramycin, colistin, amikacin, aztreonam, and azithromycin. 22,23 Not unexpectedly, anti-inflammatory therapies comprise an unavoidable part of the therapeutic regimen for patients with CF. 24 The only antiinflammatory drug recommended for chronic use in patients with CF is high-dose ibuprofen.…”

Atribuição Do Canal CFTR Na Fibrose Cística

“…As manifestações clínicas ocorrem ao nível pulmonar, digestório, reprodutor, glândulas sudoríparas entre outros, tendo em vista que esses locais possuem receptores para CFTR (LÓPEZ-VALDEZ et al, 2021). Nessa perspectiva, devido à relevância desse canal na manutenção fisiológica dos diversos sistemas, é fundamental entender a interferência do CFTR no estabelecimento da FC.…”

“…SINN, 2018;RIMESSI et al, 2021). Não há um consenso entre os estudos no que diz respeito a quantidade de classes relacionadas às mutações, assim existem relatos de quatro, seis e até sete classes de mutações distintas (RAFEEQ;MURAD, 2017;GENTZSCH;MALL, 2018;LEE et al, 2021;LÓPEZ-VALDEZ et al, 2021), na qual provocam disfunções na síntese proteica, em etapas distintas CFTR atua como um "portão", isto é, um canal iônico que permite a saída de íons Cl-e bicarbonato (HCO3-) pela superfície epitelial das células encontrada nas vias áreas, trato gastrointestinal e glândulas sudoríparas(GENTZSCH;MALL, 2018). O transporte inadequado do íon cloro exerce influência sobre os canais de sódio -aumenta o influxo -e interferem na absorção de água, o que reflete nas manifestações clínicas dos portadores de FC(FERNANDEZ et al, 2018).…”

“…CFTR é uma glicoproteína contendo 1480 aminoácidos em sua estrutura (HANSSENS; DUCHATEAU; CASIMIR, 2021) com 5 domínios distintos, sendo que duas porções atravessam a membrana (MSD1, MSD2), duas porções fazem ligação com adenosina monofosfato (NBD1, NBD2) e uma porção denominada (R) sofre alteração em sua conformação e ativa o canal, promovendo o efluxo do íon Cl-, o que garante o funcionamento adequado do canal(LEE et al, 2021). A ativação é dependente de fosforilação, na qual atuam as proteínas quinases(FERNANDEZ et al, 2018), e o seu ajuste é feito pela adenosina trifosfato (ATP)(ANGYAL et al, 2021), essa fase, na qual a porção (R) sofre fosforilação é fundamental para que o canal se torne ativado(HWANG et al, 2018;LUKASIAK;ZAJAC, 2021).A FC foi mencionada pela primeira vez em 1930 (HANSSENS; DUCHATEAU; CASIMIR, 2021).É caracterizada com uma herança genética autossômica recessiva, relatada na literatura com mais de 2000 variantes, sendo a mais habitual a deleção de fenilalanina(LÓPEZ-VALDEZ et al, 2021) na posição 508 (COONEY; MCCRAY; Proteínas defeituosas são degradas no proteassoma (GENTZSCH; MALL, 2018), 88% possuem esse tipo de variação relacionado primordialmente com a fenilalanina na posição 508 (LEE et al, 2021). Quando ocorre o transporte adequado para a membrana apical, contudo, o canal não se abre de maneira correta a classe correspondente é a III (LÓPEZ-VALDEZ et al, 2021).…”