CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose

Caldwell, Michael D.; Awad, Tarif; Johnson, Julie A.; Gage, Brian F.; Falkowski, Mat; Gardina, Paul J.; Hubbard, J. C.; Turpaz, Yaron; Langaee, Taimour; Eby, Charles S.; King, Cristi R.; Brower, Amy; Schmelzer, John R.; Glurich, Ingrid; Vidaillet, Humberto; Yale, Steven H.; Zhang, Kai Qi; Berg, Richard L.; Burmester, James K.

doi:10.1182/blood-2007-11-122010

Cited by 468 publications

(438 citation statements)

References 35 publications

Supporting

Mentioning

381

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Caldwell et al 19 studied three independent white US cohorts and found a 4-12% increase in warfarin dose per T allele. On the basis of the frequency distributions of the derived T allele (30% among Europeans and Asians vs approximately 7% in Africans), these authors suggested that the expected contribution of this SNP to stable warfarin dose in Africans will be lower than in Europeans and Asians.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Recent research has identified a third gene, CYP4F2 as influencing an individual's sensitivity to warfarin. 9,19,20 CYP4F2 codes for a vitamin K 1 oxidase that causes a decrease in the metabolism of vitamin K 1 . 21 Several studies have shown that carriers of the derived T allele at the non-synonymous SNP rs2108622 require higher warfarin doses than subjects with the ancestral C allele.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Replacing the fixed dose approach, multiple regression models and various dosing algorithms, which incorporate VKORC1 and CYP2C9 variants along with clinical and environmental information have been developed and successfully explain anywhere from 53-65% of variation in warfarin dose among Europeans and Asians. 7,10,19,25,27 In general, there has been reduced success in groups, such as African Americans, in which dosing algorithms have only explained up to 36% of the variation in warfarin dose. 28 This has been attributed to greater genetic diversity among people of African ancestry and the possible influence of other variants in the VKORC1 and CYP2C9 genes.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 2 more Smart Citations

Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements

et al. 2010

View full text Add to dashboard Cite

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements

et al. 2010

View full text Add to dashboard Cite

“…Caldwell et al 54 reported a CYP2C9 variant in CYP4F2 associated with warfarin dose in white patients who were receiving a stable dose of warfarin. Takeuchi et al 55 estimated that the CYP4F2 accounted for 1.5% of the effect on warfarin dose.…”

Section: Effect Of Allelic Variants On Warfarin Activitymentioning

confidence: 99%

Warfarin Sensitivity Genotyping: A Review of the Literature and Summary of Patient Experience

Moyer

O’Kane

Baudhuin

et al. 2009

Mayo Clinic Proceedings

114

View full text Add to dashboard Cite

ADE = adverse drug event; AEI = American Enterprise Institute; ASPE = allele-specific primer extension; CYP2C9 = cytochrome P450 2C9; INR = international normalized ratio; PCR = polymerase chain reaction; SNP = single-nucleotide polymorphism; VitKH 2 = vitamin K hydroquinone; VKOR = vitamin K epoxide reductase; VKORC1 = VKOR complex, subunit 1 W arfarin is a well-accepted therapy used for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation, for prophylaxis of venous thromboembolism and pulmonary embolism in patients with prosthetic heart valves and myocardial infarction, and for prevention of pulmonary embolism or deep venous thrombosis in patients undergoing orthopedic surgery or with a history of venous or arterial thromboembolism. Many reviews and clinical practice guidelines (summarized by Ansell et al, 1 Baglin et al, 2 Flockhart et al, 3 Husted et al, 4 and Singer et al 5 ) outline the substantial benefits of warfarin therapy for the prevention of strokes in these patients. The American Enterprise Institute (AEI)-Brookings Joint Center for Regulatory Studies Report, which reviewed the use of warfarin in the United States, estimates that approximately 2 million US citizens are prescribed warfarin annually. 6 In 2003, a total of 21.2 million prescriptions were written for oral warfarin in the United States. 7 Warfarin interferes with coagulation by inhibiting regeneration of the reduced form of vitamin K, a cofactor in the γ-glutamyl-carboxylase -mediated activation of coagulation factors II, VII, IX, and X ( Figure 1). The oxidized, inactive form of vitamin K is converted to the reduced form of vitamin K by vitamin K epoxide reductase (VKOR); warfarin inhibits VKOR, resulting in less of the reduced form of vitamin K available to support the factor carboxylation required to sustain the coagulation cascade. 8 Warfarin has a narrow therapeutic index that contributes either to therapeutic failure (potentially leading to stroke or other complications) or therapeutic excess (potentially leading to bleeding and hemorrhage). Many surveys have described the incidence of warfarin-related adverse drugThe antithrombotic benefits of warfarin are countered by a narrow therapeutic index that contributes to excessive bleeding or cerebrovascular clotting and stroke in some patients. This article reviews the current literature describing warfarin sensitivity genotyping and compares the results of that review to the findings of our study in 189 patients at Mayo Clinic conducted between June 2001 and April 2003. For the review of the literature, we identified relevant peer-reviewed articles by searching the Web of Knowledge using key word warfarin-related adverse event. For the 189 Mayo Clinic patients initiating warfarin therapy to achieve a target international normalized ratio (INR) in the range of 2.0 to 3.5, we analyzed the CYP2C9 (cytochrome P450 2C9) and VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1) genetic loci to study the relationship among the initial warfarin dose, steady-state dose, time to ach...

show abstract

“…Il faut donc définir la dose à l'équilibre pour chaque patient afin d'obtenir une bonne efficacité thérapeu-tique avec un risque hémorragique minimum. Après des recherches à l'aide des approches gène-candidat, les polymorphismes des gènes codant pour le cytochrome P4502C9 (CYP2C9), la vitamine K époxyde réductase (VKORC1) [29] et le cytochrome P4504F2 (CYP4F2) ont été significativement associés à la variabilité de réponse à la warfarine par des approches de génomique (genome-wide) [9][10][11]. Ainsi, les génotypes de CYP2C9, de VKORC1 et de CYP4F2, l'âge et le poids permettent d'expliquer 60,5 % de la variabilité interindividuelle de la dose à l'équilibre de la warfarine [12].…”

Section: Les Mécanismes Physiopathologiques Des Réactions Idiosyncratunclassified

Idiosyncratiques et « omiques » peuvent-ils rimer ?

2010

View full text Add to dashboard Cite

Idiosyncratique signifie « spécifique à un individu ». On considère généralement que les toxicités idiosyncratiques sont des effets secondaires rares qui peuvent apparaître à dose thérapeutique et dont le mécanisme toxique est souvent mal connu. Trois types de réactions idiosyncratiques sont identifiés : (1) les réactions métaboliques ; (2) celles relayées par le système immunitaire (réactions auto-immunes, réactions d'hypersensibilité ou allergies médicamenteuses) ; (3) celles potentialisées par l'inflammation. Cependant, la défi-nition des réactions idiosyncratiques reste controversée [1] puisque les toxicologues excluent de la définition les réactions qui impliquent un effet pharmacologique connu du médicament, tandis que les allergologues excluent les réactions relayées par le système immunitaire, mais non celles qui résultent des propriétés pharmacologiques du médicament. Pour lever toute ambiguïté et proposer une définition simple et claire, nous avons pris en compte, dans cette revue, l'ensemble des réactions liées à des facteurs individuels, qu'elles soient métaboliques ou relayées par le système immunitaire. La prévention des toxicités idiosyncratiques constitue un enjeu médical puisque celles-ci correspondent à environ 6 à 10 % des effets secondaires des médicaments et qu'elles peuvent être responsables d'hépatites fulminantes, de toxidermies, de pneumopathies ou d'atteintes hématologiques, etc. Leur détection représente également un enjeu économique puisque ces toxicités sont mal détectées lors du développement du médicament et qu'elles conduisent, le plus souvent, à une restriction d'utilisation du médicament ou à son retrait du marché [1]. Ces réactions idiosyncratiques sont généralement imprévisibles. Les modèles animaux standard utilisés en pharmaco toxicologie ne permettent pas en général de prédire de tels effets. Par ailleurs, la taille des populations étudiées dans les essais cliniques est trop faible pour détecter des évènements survenant à de faibles fréquences. Les mécanismes physiopathologiques des réactions idiosyncratiquesL'effet indésirable d'un médicament peut être dû à l'effet délétère sur une cible du médicament, à la génération d'un métabolite ou à la réaction de l'organisme comme une stimulation du système immunitaire. On peut distinguer principalement deux types d'idio syncrasie toxique :•Les réactions idiosyncratiques métaboliques dues à des polymorphismes génétiques ou à des interactions métaboliques conduisant à la formation anormale de métabolites [2] ou à l'accumulation du produit parent. La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont connues pour être polymorphes > Les toxicités idiosyncratiques sont des effets indésirables rares induits par des médicaments. Ces réactions ne sont généralement pas pré-dites pendant la phase de développement des médicaments, mais peuvent conduire au décès des patients. L'utilisation d'outils puissants comme les technologies « omiques » (génomi-ques, transcriptomiques, protéomiques, méta-bonomiques, etc.) permet-ell...

show abstract

CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose

Abstract: Warfarin is an effective, commonly prescribed anticoagulant used to treat and prevent thrombotic events. Because of historically high rates of drug-associated adverse events, warfarin remains underprescribed.

Cited by 468 publications

References 35 publications

Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements

Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements

Warfarin Sensitivity Genotyping: A Review of the Literature and Summary of Patient Experience

Idiosyncratiques et « omiques » peuvent-ils rimer ?

Contact Info

Product

Resources

About