Cyclooxygenases, Thromboxane, and Atherosclerosis

Abstract

Background-Antagonism or deletion of the receptor (the TP) for the cyclooxygenase (COX) product thromboxane (Tx)A 2 , retards atherogenesis in apolipoprotein E knockout (ApoE KO) mice. Although inhibition or deletion of COX-1 retards atherogenesis in ApoE and LDL receptor (LDLR) KOs, the role of COX-2 in atherogenesis remains controversial. Other products of COX-2, such as prostaglandin (PG) I 2 and PGE 2 , may both promote inflammation and restrain the effects of TxA 2 . Thus, combination with a TP antagonist might reveal an antiinflammatory effect of a COX-2 inhibitor in this disease. We addressed this issue and the role of TxA 2 in the promotion and regression of diffuse, established atherosclerosis in Apobec-1/LDLR double KOs (DKOs). Methods and Results-TP antagonism with S18886, but not combined inhibition of COX-1 and COX-2 with indomethacin or selective inhibition of COX-2 with Merck Frosst (MF) tricyclic, retards significantly atherogenesis in DKOs.Although indomethacin depressed urinary excretion of major metabolites of both TxA 2 , 2,3-dinor TxB 2 (Tx-M), and PGI 2 , 2,3-dinor 6-keto PGF 1␣ (PGI-M), only PGI-M was depressed by the COX-2 inhibitor. None of the treatments modified significantly the increase in lipid peroxidation during atherogenesis, reflected by urinary 8,12-iso-iPF 2␣ -VI. Combination with the COX-2 inhibitor failed to augment the impact of TP antagonism alone on lesion area. Rather, analysis of plaque morphology reflected changes consistent with destabilization of the lesion coincident with augmented formation of TxA 2 . Despite a marked effect on disease progression, TP antagonism failed to induce regression of established atherosclerotic disease in this model. Conclusions-TP antagonism is more effective than combined inhibition of COX-1 and COX-2 in retarding atherogenesis in Apobec-1/LDLR DKO mice, which perhaps reflects activation of the receptor by multiple ligands during disease initiation and early progression. Despite early intervention, selective inhibition of COX-2, alone or in combination with a TP antagonist, failed to modify disease progression but may undermine plaque stability when combined with the antagonist. TP antagonism failed to induce regression of established atherosclerotic disease. TP ligands, including COX-1 (but not COX-2)-derived TxA 2 , promote initiation and early progression of atherogenesis in Apobec-1/LDLR DKOs but appear unimportant in the maintenance of established disease. (Circulation. 2005;111:334-342.)

Up-regulation of thromboxane A2 receptor expression by lipid soluble smoking particles through post-transcriptional mechanisms

“…Thus, there exist data supporting that the TP receptor is an important target in prevention and treatment of atherosclerosis. Antagonists for TP receptors have achieved positive effects in experimental and clinical trials [16][17][18][19][20], and antagonism or deletion of TP receptor expression retards atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice [37]. In our study, we have described a novel method for studies of the up-regulation of TP receptor expression induced by smoking particles which also suggests a possible role for active or passive cigarette smoking to promote atherogenesis and vascular diseases.…”

Heterodimerization of the α and β isoforms of the human thromboxane receptor enhances isoprostane signaling

“…Evidence from several studies implicates isoprostanes, acting at the TP, in the development of atherosclerosis [4,5,26]. However, the question remains, given their poor efficacy as TP agonists, how is this effected?…”

Terutroban et récepteurs TP endothéliaux dans l’athérogenèse

“…Enfin, l'étude de cellules endothélia-les aortiques humaines démontre que la diminution de l'expression de la NO-synthétase endothéliale (eNOS) et l'augmentation de l'expression des molécules d'adhérence ICAM1 et VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), provoquées par le U 46619, le TNFα ou une concentration de glucose élevée, n'apparaissent plus dans les cellules traitées par le terutroban [31]. Le travail initial de Cohen et de ses collaborateurs, montrant l'effet bénéfique du terutroban sur l'athérogenèse, a été confirmé dans plusieurs autres études [33][34][35][36]. Le rôle de la prostacycline dans les effets bénéfiques du terutroban a également été souligné chez les souris surexprimant le récepteur TP humain (TP OE), ainsi que chez les souris invalidées pour les récepteurs TP (TP KO) [34].…”

“…Le rôle de la prostacycline dans les effets bénéfiques du terutroban a également été souligné chez les souris surexprimant le récepteur TP humain (TP OE), ainsi que chez les souris invalidées pour les récepteurs TP (TP KO) [34]. Quant aux résultats de l'étude d'Egan et de ses collaborateurs [33], ils montrent que les agonistes des récepteurs TP sont impliqués dans la genèse et la progression initiale de l'athérosclérose chez la souris Apobec-1/LDL receptor KO, mais ne jouent pas de rôle important lorsque la maladie est établie dans ce modèle. [35].…”

“…L'étude de Juan Badimon et de ses collaborateurs a, quant à elle, montré que le terutroban peut provoquer la régression des plaques athéromateuses avancées et transformer ces lésions en un phénotype plus stable [36]. Ces résultats concordent avec ceux de l'équipe de Julie Campbell [35] et avec les résultats obtenus dans les modèles de souris [25,31], l'exception étant l'étude d'Egan et al [33] qui suggèrent que le terutroban n'aurait pas d'impact sur les lésions avancées. Les données scientifiques confirment générale-ment les observations initiales quant au rôle joué par l'activation des récepteurs TP dans l'athéro-genèse et dans la progression de la maladie, par l'intermédiaire de l'adhérence cellulaire et de l'infiltration des monocytes/macrophages.…”