Crystal structure of the M ₅ muscarinic acetylcholine receptor

Abstract

The human M5muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) has recently emerged as an exciting therapeutic target for treating a range of disorders, including drug addiction. However, a lack of structural information for this receptor subtype has limited further drug development and validation. Here we report a high-resolution crystal structure of the human M5mAChR bound to the clinically used inverse agonist, tiotropium. This structure allowed for a comparison across all 5 mAChR family members that revealed important differences in both orthosteric and allosteric sites that could inform the rational design of selective ligands. These structural studies, together with chimeric swaps between the extracellular regions of the M2and M5mAChRs, provided structural insight into kinetic selectivity, where ligands show differential residency times between related family members. Collectively, our study provides important insights into the nature of orthosteric and allosteric ligand interaction across the mAChR family that could be exploited for the design of selective drugs.

Current Advances in Allosteric Modulation of Muscarinic Receptors

“…These studies showed that two-step binding is common for all orthosteric ligands studied and that orthosteric ligands interact primarily with Y177 (common allosteric center 1), N410, N419, and W422 (common allosteric center 2) (M 2 numbering). Subtype variations of affinity and kinetics of orthosteric ligands may be attributed to variation in their interaction with the allosteric site [6].…”

“…Five distinct subtypes of muscarinic acetylcholine receptors (M 1 -M 5 ) have been identified in the human genome [1]. The structure of all five receptor subtypes was resolved by X-ray crystallography [2][3][4][5][6]. Muscarinic receptors are members of class A of the G-protein-coupled receptor (GPCR).…”

Generalized predictive model of estimation of inhibition of muscarinic receptors M1-M5

“…В работе использовали моделирование комплексов методом молекулярного докинга с последующей симуляцией молекулярной динамики и создание линейных уравнений, основанных на энергетических параметрах, рассчитанных методом MM-PBSA/MM-GBSA. Однако за прошедшее время в Protein Data Bank (PDB) [5] стала доступна 3D структура M5 рецептора [6]. Кроме того, в настоящей работе использована расширенная выборка соединений -ингибиторов M1-M5 рецепторов, а также введены дополнительные правила отбора вариантов докирования, основанные на априорном знании о структуре комплексов с гомологичными лигандами.…”

“…На момент подготовки статьи из 5 М-холинорецепторов человека 4 (M1, M2, M4 и M5) имели известную 3D-структуру, доступную в PDB [6][7][8] (табл. 1).…”

“…Как видно из таблицы 1, аминокислотные последовательности рецепторов существенно различаются. Следует также отметить, что трёхмерная структура, строго говоря, получена для химерных рецепторов, у которых внемембранная часть заменена на фрагмент другого белка, который, в свою очередь, позволяет сохранить архитектуру мембранной части рецептора [6][7][8][9]. Только структуры рецепторов M1 (код в PDB 5CXV) и M2 (3UON) пригодны для молекулярного моделирования без дополнительных подготовительных процедур.…”