Crystal structure of human purine nucleoside phosphorylase complexed with acyclovir

A proof-of-principle pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical study with purine nucleoside phosphorylase inhibitor immucillin-H (BCX-1777, forodesine)

“…The low inhibitory potency of this agent (eg, K i of 90 M) makes it unsuitable for clinical use. 22 Similarly, allopurinol, 6-mercaptopurine, and 6-methoxypurines inhibit PNP, but only at very high drug concentrations. 23 C-8-substituted analogs such as 8-iodoguanosine and 8-aminoguanosine have been used as inhibitors of PNP.…”

Molecular Basis for Nucleotide-binding Specificity: Role of the Exocyclic Amino Group “N2” in Recognition by a Guanylyl-ribonuclease

“…As such, a number of potential drug targets are nucleotide-binding proteins. [2][3][4][5][6][7][8][9][10][11] The high conservation of nucleotide-binding sites [12][13][14][15][16][17][18][19] makes the design of drugs with adequate specificity for a particular nucleotide-binding protein difficult. Dissection of the protein-nucleotide interaction on the molecular level by comparing the binding of closely related nucleotides will begin to identify the key determinants of specificity that can be incorporated into structurebased drug design efforts.…”

Some inhibitors of purine nucleoside phosphorylase

“…Проведенные в 90-х годах исследования, направленные на выявление новых, клинически важных ингибиторов, инициировали программу по созданию базы данных существующих ингибиторов с целью их моделирования [13]. Учитывая высокую активность ПНФ в человеческих тканях, предполагается, что ингибитор должен иметь значение К i в наномолярном диапозоне, чтобы можно было рассматривать возможность его применения в клинике [14]. Чтобы получить 99,9% торможение в условиях in vivo требуются биологически активные ингибиторы с величиной К i равной примерно 10 -8 М. Однако, лучшие ингибиторы ПНФ, используемые в настоящее время в клинических целях, имеют величину K i только в пределах 10 -7 М [15,16].…”