Crystal engineering of pharmaceutical co-crystals from polymorphic active pharmaceutical ingredients

Vishweshwar, Peddy; McMahon, Jennifer A.; Peterson, Matthew L.; Hickey, Magali B.; Shattock, Tanise R.; Zaworotko, Michael J.

doi:10.1039/b501304f

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“…In the salt anhydrate, the hydroxyl group bonded to the methylene sp 3 -hybridized 5 0 -carbon adopts an equatorial position on the same side of the sulfur atom of the five-membered oxathiolane ring. In contrast, the 5 0 -hydroxyl group is axially bonded to carbon on the same side of cytosine in 2, in an equivalent position of one of the two 5 0 -methylene hydrogens of 1 (Fig.…”

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“…To improve APIs solubility, engineering and screening of salts, cocrystals, solvates, hydrates and polymorphs are commonly invoked. 3,4 In this sense, salt preparation of crystalline solids is one of the most attractive alternatives because of higher functional and technical characteristics of salts, such as solubility, stability and manufacturability, beyond low costs and practical procedures of preparation, high yield, reproducibility and purity. 5,6 Furthermore, the engineering, prediction and understanding of salt formation are based on elegant chemical approaches on assembly mechanisms driven by molecular recognition events, which contribute to an easier legal process for protection of intellectual property on novel API crystal phases due to nonobviousness of designed molecular salts.…”

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Toward supramolecular architectures of the anti-HIV drug lamivudine: understanding the effect of the inclusion of water in a hydrochloride form

2012

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Toward supramolecular architectures of the anti-HIV drug lamivudine: understanding the effect of the inclusion of water in a hydrochloride form

2012

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“…Contudo, adotar-se-ão as seguintes definições: [3][4][5] Complexos moleculares: quando a molécula agregada a um API é utilizada com o intuito de promover a interação entre as demais moléculas de API no cristal.…”

Section: Formas Cristalinas De Compostos Farmacêuticosunclassified

“…5 Isto pode ser verificado pelo considerável aumento de publicações e depósitos de estruturas cristalinas no CSD. 16 Diferentemente dos polimorfos, os cocristais consistem de um cristal formado por dois ou mais componentes que são sólidos à temperatura ambiente e em suas formas puras, coexistindo numa razão estequiométrica entre um ou mais APIs moleculares ou iônicos e um ou mais agentes cocristalizantes.…”

Section: Cocristaisunclassified

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Caracterização de estado sólido de insumos farmacêuticos ativos: clorpropamida, nevirapina e dietilcarbamazina

Silva¹

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Dedico esta dissertação aos meus pais Alcir e Marta e ao meu marido Elvis, com amor, carinho e gratidão por todo o encorajamento, compreensão e apoio incondicional. AGRADECIMENTOS-A Deus, por me sustentar em todo o tempo, me capacitar, me confortar e me reanimar nos momentos em que pensava já não ser mais capaz de continuar.-Aos meus pais, Alcir Militão da Silva e Marta Íris Pinheiro Militão da Silva, pelo amor, auxílio emocional e incentivo, incondicionais.-Ao meu marido Elvis Donizeti Neves, por me alavancar nos momentos mais difíceis, por exigir sempre o meu melhor e por me mostrar como tirar grandes lições a partir de nossos erros. À minha sogra Yuri e minha cunhada Letícia pelo apoio e incentivo sempre.-Ao Prof.º Dr. Javier A. Ellena, por compartilhar comigo sua magnífica experiência e conhecimento, pela orientação e confiança, pelo constante apoio, pela paciência e carinho, pelas brigas e discussões, por acreditar na minha capacidade mesmo quando eu já não acreditava mais e, sobretudo, pela sua amizade e a de sua família.-Ao Prof.º Dr. Alejandro Pedro Ayala (Universidade Federal do Ceará), à Prof.ª Dra. Sílvia Cuffini (Agência Córdoba Ciencia-Unidad CEPROCOR) e ao grupo de pesquisa da Dra. Núbia Boechat (Instituto de Tecnologia em Fármacos -Farmanguinhos), por colaborarem e fornecerem as amostras analisadas nesta dissertação.-Aos profs. Drs. Eduardo Castellano e Yvone Mascarenhas por dedicarem tempo às minhas dúvidas e me auxiliarem na compreensão de alguns resultados.-Ao pessoal da sala 25: Alexandre Araújo, Jahyr Theodoro, Rodrigo Corrêa, Felipe Martins, Leandro Ribeiro, Marcelo de Andrade, Karina de Paula e Márcio D.Bocelli por todo o incentivo moral, pelas brincadeiras, piadas, pelo cafezinho e pela ajuda nos trabalhos. Porém, não podia deixar de ressaltar que -vocês não valem nada!‖ -Aos colegas e funcionários do Grupo de Cristalografia do IFSC.-E a todos meus amigos e amigas que colaboraram para a realização deste projeto, direta ou indiretamente. "Era uma vez um escritor que morava em uma tranqüila praia, junto de uma colônia de pescadores. Todas as manhãs ele caminhava à beira do mar para se inspirar, e à tarde ficava em casa escrevendo.Certo dia, caminhando na praia, ele viu um vulto que parecia dançar. Ao chegar perto, ele reparou que se tratava de um jovem que recolhia estrelas-do-mar da areia para, uma por uma, jogá-las novamente de volta ao oceano.- "Por que está fazendo isso?"-perguntou o escritor -"Você não vê! --explicou o jovem--A maré está baixa e o sol está brilhando. Elas irão secar e morrer se ficarem aqui na areia".O escritor espantou-se. One of the main goals of the pharmaceutical industry is to plan, synthesize and characterize chemical compounds with biological activity that can be useful in controlling diseases and symptoms that affect populations. These compounds are referred to as active pharmaceutical ingredients and may, in the solid state, present different crystal arrangements of its molecules (polymorphism). To each one of these crystalline arrays are associated physicochem...

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Polymorphic Crystal Forms and Cocrystals in Drug Delivery (Crystal Engineering)

Shan¹,

Zaworotko

2010

Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery

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Active pharmaceutical ingredients, APIs, are most conveniently developed and delivered orally as solid dosage forms that contain a defined crystalline form of an API. This means that the pharmacokinetic profile of a dosage form is at the very least linked to the physicochemical properties of the crystal form that is selected for development. Furthermore, that crystal forms of new chemical entities are novel, lack obviousness, and have utility makes them patentable. Therefore, selection of a specific crystal form for a given API is a profoundly important step in drug development from clinical, legal, and regulatory perspectives. In this context, scientific developments that afford greater understanding of and diversity in the number of crystalline forms available for a given API, which have traditionally been limited to salts, polymorphs, and hydrates/solvates [(a) Byrn SR, Pfeiffer RR, Stowell JG. Solid State Chemistry of Drugs. 2nd ed. West Lafayette, IN: SSCI, Inc.; 1999. (b) Haleblian JK. J. Pharm. Sci. 1975;64:1269–1288.], are obviously of relevance to the pharmaceutical industry. The science of crystal engineering [(a) Etter MC. J Phys Chem 1991;95:4601–4610. (b) Zerkowski JA, MacDonald JC, Seto CT, Wierda DA, Whitesides GM. J Am Chem Soc 1994;116:2382–2391. (c) Pepinsky R. Phys Rev 1955;100:971. (d) Schmidt GMJ. Pure Appl Chem 1971;27:647–678. (e) Desiraju GR. Crystal Engineering: The Design of Organic Solids. Amsterdam: Elsevier; 1989. (f) Moulton B, Zaworotko MJ. Chem Rev 2001;101: 1629–1658. (g) Braga D. Chem Commun 2003;22:2751–2754. (h) Hosseini MW. Coord Chem Rev 2003;240:157–166. (i) Desiraju GR. Angew Chem Int Ed Engl 1995;34: 2311–2327.] focuses upon self‐assembly of existing molecules or ions and it has evolved in such a manner that a wide range of new crystal forms can be generated without the need to invoke covalent‐bond breakage or formation. This contribution will address the impact of crystal engineering upon our fundamental understanding of crystal form diversity and how physical properties of crystals can be customized via the emerging class of crystal forms that have been termed pharmaceutical cocrystals [(a) Almarsson Ö, Zaworotko MJ. Chem Commun 2004; 1889–1896. (b) Vishweshwar P, McMahon JA, Bis JA, Zaworotko MJ. J Pharm Sci 2006;95:499–516. (c) Peterson ML, Hickey MB, Zaworotko MJ, Almarsson O. J Pharm Pharm Sci 2006;9:317–326. (d) Zaworotko M. Am Pharm Outsourc 2004;5: 16–23. (e) Shan N, Zaworotko MJ. Drug Discov Today 2008;13:440–446. (f) Blagden N, de Matas M, Gavan PT, Yoark P, Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates Adv Drug Del Rev 2007;59:617–630. (g) Nangia A. Cryst Growth Des 2008;8:1079–1081].

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Crystal engineering of pharmaceutical co-crystals from polymorphic active pharmaceutical ingredients

Abstract: The carboxylic acid-primary amide supramolecular heterosynthon is exploited for the generation of pharmaceutical co-crystals that contain two active pharmaceutical ingredients that are polymorphic in their pure forms.

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Toward supramolecular architectures of the anti-HIV drug lamivudine: understanding the effect of the inclusion of water in a hydrochloride form

Toward supramolecular architectures of the anti-HIV drug lamivudine: understanding the effect of the inclusion of water in a hydrochloride form

Caracterização de estado sólido de insumos farmacêuticos ativos: clorpropamida, nevirapina e dietilcarbamazina

Polymorphic Crystal Forms and Cocrystals in Drug Delivery (Crystal Engineering)

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