Crk and Abi1: Binary Molecular Switches That Regulate Abl Tyrosine Kinase and Signaling to the Cytoskeleton

Abstract

The nonreceptor tyrosine kinases Abl and Arg are among the most well-characterized tyrosine kinases in the human genome. The activation of Abl by N-terminal fusions with Bcr (Bcr-Abl) or Gag (v-Abl) is responsible for chronic myeloid leukemia or Ph+ acute lymphoblastic leukemia and mouse leukemia virus, respectively. In addition, aberrant Abl and Arg activation downstream of several oncogenic growth factor receptors contributes to the development and progression of a variety of human cancers, often associated with poor clinical outcome, drug resistance, and tumor invasion and metastasis. Abl activation can occur by a variety of mechanisms that include domain interactions involving structural remodeling of autoinhibited conformations as well as direct phosphorylation by upstream kinases and phosphatases. Constitutive activation of Abl plays a significant role in regulating the actin cytoskeleton by modulating cell adhesion, motility, and invadopodia. This review addresses the role of Abl and Arg in tumor progression with particular emphasis on the roles of Crk and Abi1 adapter proteins as distinct molecular switches for Abl transactivation. These insights, combined with new insights into the structure of these kinases, provide the rationale to envision that Crk and Abi1 fine-tune Abl regulation to control signaling to the cytoskeleton.

Cell adhesion and invasion mechanisms that guide developing axons

“…Invadosomes often form near sites of FA disassembly and common components and several signals have been implicated in this transition [74]. Invadosome assembly is induced by growth factors that activate Src, Abl and Arg tyrosine kinases, as well as PI3K and PKC, which may function in cooperation with integrin signaling [70, 71, 75]. Phosphorylation of key invadosome-associated proteins, such as Tks5 and cortactin, initiates invadosome formation, resulting in tissue invasion.…”

Rola białka ABI1 w nowotworach przewodu pokarmowego Przegląd literatury

“…Ponadto nieprawidłowa aktywacja ABL wpływa na ekspresję receptorów onkogennych czynników wzrostu i przyczynia się do rozwoju i progresji wielu nowotworów, często związanych ze złym rokowaniem, opornością na stosowane leczenie, inwazyjnością guza, a także występo-waniem przerzutów. Konstytutywna aktywacja ABL pełni istotną rolę w regulacji cytoszkieletu aktyny, modulując adhezję komórek, ich ruch oraz powstawanie lamelliopodii [5,6]. Chociaż wiadomo, że funkcja kinazy ABL jest związana z przebudową cytoszkieletu aktyny, to satysfakcjonujące wyjaśnienia mechanizmów pośredniczących w tym procesie pozostają nieznane.…”

“…Uważa się, że w przebiegu chorób nowotworowych ABI1 pełni podwójną rolę: wzrost ekspresji tego białka wpły-wa na rozwój i progresję inwazyjnego raka piersi, raka jajnika, a także przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblatycznej Ph+, z drugiej strony wpływa na supresję guza w nowotworach żołądka i prostaty [6].…”

Distinct Effects of Abelson Kinase Mutations on Myocytes and Neurons in Dissociated Drosophila Embryonic Cultures: Mimicking of High Temperature

“…Studies in vertebrate species have established that Abelson kinase is also important for other cell types, primarily through cytoskeleton organization through actin dynamics regulation [4], [5].…”