CRISPR-Cas9: a new and promising player in gene therapy

Lu, Xiao‐Jie; Han, Xue; Ke, Zun‐Ping; Chen, Jinlian; Ji, Li-Juan

doi:10.1136/jmedgenet-2014-102968

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“…Another possible gene therapy strategy to achieve C9ORF72 gene correction is the use of the CRISPR/Cas9 type II genome editing system that has recently been developed against several conditions [81]. CRISPR/Cas9 can be designed to cut the repeated expansion of the gene by targeted homologous recombination.…”

Section: Gene Therapy For C9orf72mentioning

confidence: 99%

Development of Therapeutics for C9ORF72 ALS/FTD-Related Disorders

et al. 2016

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The identification of the hexanucleotide repeat expansion (HRE) GGGGCC (G4C2) in the non-coding region of the C9ORF72 gene as the most frequent genetic cause of both amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) has opened the path for advances in the knowledge and treatment of these disorders, which remain incurable. Recent evidence suggests that HRE RNA can cause gain-of-function neurotoxicity, but haploinsufficiency has also been hypothesized. In this review, we describe the recent developments in therapeutic targeting of the pathological expansion of C9ORF72 for ALS, FTD, and other neurodegenerative disorders. Three approaches are prominent: (1) an antisense oligonucleotides/RNA interference strategy; (2) using small compounds to counteract the toxic effects directly exerted by RNA derived from the repeat transcription (foci), by the translation of dipeptide repeat proteins (DPRs) from the repeated sequence, or by the sequestration of RNA-binding proteins from the C9ORF72 expansion; and (3) gene therapy, not only for silencing the toxic RNA/protein, but also for rescuing haploinsufficiency caused by the reduced transcription of the C9ORF72 coding sequence or by the diminished availability of RNA-binding proteins that are sequestered by RNA foci. Finally, with the perspective of clinical therapy, we Maria Sara Cipolat Mis and Simona Brajkovic contributed equally to this work.

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Section: Gene Therapy For C9orf72mentioning

confidence: 99%

Development of Therapeutics for C9ORF72 ALS/FTD-Related Disorders

et al. 2016

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“…Moreover, this genome editing method still needs to be optimized since commonly used Cas9 gene derived from Streptococcus pyogenes is too big to be transduced, leading to less than 20% genome editing efficiency in vitro. 96 …”

Section: Mirna-based Therapeutic Strategiesmentioning

confidence: 99%

Small molecules targeting microRNA for cancer therapy: Promises and obstacles

Wen

Danquah

Chaudhary

et al. 2015

Journal of Controlled Release

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Aberrant expression of miRNAs is critically implicated in cancer initiation and progression. Therapeutic approaches focused on regulating miRNAs are therefore a promising approach for treating cancer. Antisense oligonucleotides, miRNA sponges, and CRISPR/Cas9 genome editing systems are being investigated as tools for regulating miRNAs. Despite the accruing insights in the use of these tools, delivery concerns have mitigated clinical application of such systems. In contrast, little attention has been given to the potential of small molecules to modulate miRNA expression for cancer therapy. In these years, many researches proved that small molecules targeting cancer-related miRNAs might have greater potential for cancer treatment. Small molecules targeting cancer related miRNAs showed significantly promising results in different cancer models. However, there are still several obstacles hindering the progress and clinical application in this area. This review discusses the development, mechanisms and application of small molecules for modulating oncogenic miRNAs (oncomiRs). Attention has also been given to screening technologies and perspectives aimed to facilitate clinical translation for small molecule-based miRNA therapeutics.

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“…C'est un changement important : jusqu'ici, dans la quasi-totalité des cas, la thérapie génique apportait un exemplaire fonctionnel du gène altéré ; selon les vecteurs employés, celui-ci s'inté-grait ou non dans l'ADN du patient, mais en tous cas il ne remplaçait pas le gène défectueux, n'était pas soumis au même environnement et aux mêmes éléments de régulation -d'où une expression souvent insuffisante, transitoire ou aberrante, et, bien sûr, l'impossibilité de corriger une mutation dominante. Une réelle réparation des gènes devient possible [4] ; elle a déjà été démon-trée dans certains cas [5]. Bien entendu, en pratique, il faut que les cellules à réparer soient accessibles, qu'elles puissent être prélevées, modifiées, puis réintro-duites chez le patient, mais cela couvre déjà un certain nombre de cas de figure en thérapie génique.…”

Section: La Donne a Changéunclassified

Thérapie génique germinale, le retour ?

Jordan

2015

Med Sci (Paris)

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Après avoir suscité, dans les années 1990, une flambée de commentaires, de prises de position et avoir été formellement prohibée par la loi dans de nombreuses nations, la question de la thérapie génique germinale avait cessé d'être évoquée. La raison en était simple : indépendamment de toute considération éthique, il était clair qu'une telle manipulation était techniquement hors de portée. On avait bien, au fil des années, réussi à mettre au point une méthode de construction de souris génétiquement modifiées, mais celle-ci était si complexe, lente et inefficace, que le passage à l'humain semblait exclu. Pourtant, on reparle aujourd'hui de cette possibilité, souvent rebaptisée Germline genome editing (sans doute pour souligner sa précision) en évoquant son emploi pour éliminer des maladies génétiques ainsi que pour d'éventuelles améliorations (enhancement) de notre patrimoine génétique. S'agit-il d'un buzz médiatique sans grand fondement, ou assiste-t-on au contraire à une avancée technique fondamentale avec son cortège de conséquences parfois inattendues ? L'objectif de cette chronique est de faire le point sur ce qui est aujourd'hui envisageable, d'évaluer les débuts de réalisation et de présenter les prises de position que l'émergence de cette question a provoquées. La donne a changéC'est bien un saut qualitatif qui a eu lieu au niveau technique, avec la découverte du système CRISPR-cas9 qui permet de modifier un génome très facilement et de manière ciblée [1,2]. Par rapport aux procédés précé-dents comme les nucléases à doigts de zinc ou les TALEN, le gros avantage est que le ciblage est assuré par une séquence d'ARN homologue au locus visé (l'ARN guide appelé sgARN), et non par une protéine. Par ailleurs, le système présente une bonne efficacité, pouvant aller jusqu'à 100 %, et sa spécificité, sur laquelle on avait quelques inquiétudes, s'avère très bonne moyennant quelques précautions [3]. Au total, on dispose d'un système très souple, facilement modulable via la séquence de l'ARN, et qui se prête à de très nombreuses applications [1,2]. Il est largement employé afin de créer des modèles animaux pour différentes pathologies, mais il change aussi la donne pour la thé-rapie génique (somatique) : la possibilité de réparer le gène altéré est enfin ouverte. C'est un changement important : jusqu'ici, dans la quasi-totalité des cas, la thérapie génique apportait un exemplaire fonctionnel du gène altéré ; selon les vecteurs employés, celui-ci s'inté-grait ou non dans l'ADN du patient, mais en tous cas il ne remplaçait pas le gène défectueux, n'était pas soumis au même environnement et aux mêmes éléments de régulation -d'où une expression souvent insuffisante, transitoire ou aberrante, et, bien sûr, l'impossibilité de corriger une mutation dominante. Une réelle réparation des gènes devient possible [4] ; elle a déjà été démon-trée dans certains cas [5]. Bien entendu, en pratique, il faut que les cellules à réparer soient accessibles, qu'elles puissent être prélevées, modifiées, puis réintro-duites chez le patient, m...

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CRISPR-Cas9: a new and promising player in gene therapy

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Development of Therapeutics for C9ORF72 ALS/FTD-Related Disorders

Development of Therapeutics for C9ORF72 ALS/FTD-Related Disorders

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