Copper‐Aβ Peptides and Oxidation of Catecholic Substrates: Reactivity and Endogenous Peptide Damage

Abstract

The oxidative reactivity of copper complexes with Aβ peptides 1-16 and 1-28 (Aβ16 and Aβ28) against dopamine and related catechols under physiological conditions has been investigated in parallel with the competitive oxidative modification undergone by the peptides. It was found that both Aβ16 and Aβ28 markedly increase the oxidative reactivity of copper(II) towards the catechol compounds, up to a molar ratio of about 4:1 of peptide/copper(II). Copper redox cycling during the catalytic activity induces the competitive modification of the peptide at selected amino acid residues. The main modifications consist of oxidation of His13/14 to 2-oxohistidine and Phe19/20 to ortho-tyrosine, and the formation of a covalent His6-catechol adduct. Competition by the endogenous peptide is rather efficient, as approximately one peptide molecule is oxidized every 10 molecules of 4-methylcatechol.

Dopamine, Oxidative Stress and Protein–Quinone Modifications in Parkinson's and Other Neurodegenerative Diseases

“…[67] Theconnection with DA toxicity comes from studies showing that elevation of DA levels induces aSyn oligomers and increase nigrostriatal degeneration. [74][75][76][77][78] Assuming that these reactions will be particularly important intracellularly in the case of cytosolic DA excess and in oxidative stress conditions, or in the extracellular space when damaged neurons release large amounts of DA,t he starting form of the metal ion will be oxidized, and this governs the interaction with the peptide. [69] Ther eactivity of metal ions towards catecholamines is modulated by binding to coordinating ligands and their association to peptides and proteins involved in neurodegeneration.…”

Dopamin, oxidativer Stress und Protein‐Chinonmodifikationen bei Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen

“…[74][75][76] Für aSyn (K D % 0.20 mm) [82] fanden wir eine Abnahme der Cu 2+ -Reaktivität, [77] doch sollten diese Experimente mit Oligomeren anstelle von Monomeren von aSyn wiederholt werden, weil aSyn-Aggragate die ROS-Bildung in Gegenwart von Cu 2+ stark begünstigen. [74,76,78,83] Die Bindung der Peptide an Membranen dämpft die Cu 2+ -induzierte DA-Oxidation mit Ausnahme von Ab,b ei dem nur eine partielle Hemmung auftritt. [74,76,78,83] Die Bindung der Peptide an Membranen dämpft die Cu 2+ -induzierte DA-Oxidation mit Ausnahme von Ab,b ei dem nur eine partielle Hemmung auftritt.…”

“…Dieser Effekt wird durch spezifische Chelatoren der beiden Metallionen vollständig unterdrückt. [74][75][76][77][78] Wirnehmen an, dass diese Reaktionen intrazellulärbesonders im Falle eines DA-Überschusses im Cytosol und unter oxidativen Stressbedingungen bedeutsam werden, extrazellulär, wenn geschädigte Neuronen große Mengen an DA freisetzen. [68] Im Zuge der Redoxreaktionen, die durch Metallionen an DA ausgelçst werden, kann eine Reihe mçglicherweise toxischer Verbindungen wie DASQ,D AQ,O 2 À ,H 2 O 2 und Hydroxylradikale durch komplexe Kettenreaktionen entstehen.…”

“…Nach systematischen Untersuchungen in unserer Arbeitsgruppe ist den Kupferkomplexen dieser Peptide derselbe komplexe Mechanismus gemeinsam, der durch die folgende Reaktionssequenz beschrieben wird. [74][75][76][77][78]…”

“…Aufsätze [80] und die PrP-Peptidfragmente,d ie die hochaffine Cu 2+ -Bindestelle (K D % 10 nm) [81] enthalten, sind starke Promotoren der Cuvermittelten DA-Oxidation. [74][75][76] Für aSyn (K D % 0.20 mm) [82] fanden wir eine Abnahme der Cu 2+ -Reaktivität, [77] doch sollten diese Experimente mit Oligomeren anstelle von Monomeren von aSyn wiederholt werden, weil aSyn-Aggragate die ROS-Bildung in Gegenwart von Cu 2+ stark begünstigen. [67] Die Redoxzyklen, die durch DA an den Kupfer-Peptidkomplexen induziert werden, verursachen verschiedene Modifikationen an den Ab-u nd PrP-Peptiden durch Verbindungen, die sich von DA ableiten, außerdem einen O-Atom-Einschub an His-und Met-Resten.…”