Convergent Synthesis of PI3K Inhibitor GDC-0908 Featuring Palladium-Catalyzed Direct C–H Arylation toward Dihydrobenzothienooxepines

Zhang, Haiming; Li, Beryl X.; Wong, Brian; Stumpf, Andreas; Sowell, C. Gregory; Gosselin, Francis

doi:10.1021/acs.joc.8b02751

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“…In 2018, Zhang et al developed a convergent synthetic route for the synthesis of GDC-0908 ( 74), a therapeutic development agent for cancer treatment (Scheme 18). [67] The most recent studies, from 2021, show that the API is in Phase I/II for the treatment of solid cancers. [68] The discovery route of 74 had an overall yield of 1 %.…”

Section: Palladiummentioning

confidence: 99%

Preparative Scale Applications of C−H Activation in Medicinal Chemistry

2023

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C−H activation is an attractive methodology to increase molecular complexity without requiring substrate prefunctionalization. In contrast to well‐established cross‐coupling methods, C−H activation is less explored on large scales and its use in the production of pharmaceuticals faces substantial hurdles. However, the inherent advantages, such as shorter synthetic routes and simpler starting materials, motivate medicinal chemists and process chemists to overcome these challenges, and exploit C−H activation steps for the synthesis of pharmaceutically relevant compounds. In this review, we will cover examples of drugs/drug candidates where C−H activation has been implemented on a preparative synthetic scale (range between 355 mg and 130 kg). The optimization processes will be described, and each example will be examined in terms of its advantages and disadvantages, providing the reader with an in‐depth understanding of the challenges and potential of C−H activation methodologies in the production of pharmaceuticals.

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Section: Palladiummentioning

confidence: 99%

Preparative Scale Applications of C−H Activation in Medicinal Chemistry

2023

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“…einen konvergenten Syntheseweg für die Synthese von GDC‐0908 ( 74 ), einem therapeutischen Wirkstoff für die Krebsbehandlung (Schema 18). [67] …”

Section: C−h‐aktivierung Im Präparativen Maßstab In Der Medizinischen...unclassified

“…Im Jahr 2011 berichteten Cook et al über die Synthese von 3-PCB und βCCt über eine intramolekulare Pd-katalysierte CÀ H-Arylierung (Schema 16A), [63] 74), einem therapeutischen Wirkstoff für die Krebsbehandlung (Schema 18). [67] Die jüngsten Studien aus dem Jahr 2021 zeigen, dass sich der Wirkstoff in Phase I/II für die Behandlung von soliden Krebserkrankungen befindet. [68] LY2784522 (78) ist ein Wirkstoff, der sich in Phase-II-Studien für die Behandlung verschiedener myeloproliferativer Erkrankungen befindet.…”

Section: Palladiumunclassified

Anwendungen der C−H‐Aktivierung im präparativen Maßstab in der medizinischen Chemie

2023

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Die C−H‐Aktivierung ist eine attraktive Methode zur Steigerung der molekularen Komplexität, ohne Vorfunktionalisierung des Substrats. Im Gegensatz zu den etablierten Kreuzkupplungsmethoden ist die C−H‐Aktivierung in großem Maßstab weniger erforscht und ihre Anwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln ist mit erheblichen Hürden verbunden. Die inhärenten Vorteile, wie kürzere Synthesewege und einfachere Ausgangsmaterialien, motivieren Medizinal‐ und Prozesschemiker jedoch dazu, diese Herausforderungen zu überwinden und C−H‐Aktivierungsschritte für die Synthese pharmazeutisch relevanter Verbindungen zu nutzen. In diesem Aufsatz werden wir Beispiele von Arzneimitteln/Wirkstoffkandidaten behandeln, bei denen die C−H‐Aktivierung in einem präparativen Synthesemaßstab (zwischen 355 mg und 130 kg) durchgeführt wurden. Die Optimierungsprozesse werden beschrieben und jedes Beispiel wird im Hinblick auf seine Vor‐ und Nachteile untersucht, um dem Leser ein umfassendes Verständnis der Herausforderungen und des Potenzials von C−H‐Aktivierungsmethoden für die Herstellung von Arzneimitteln zu vermitteln.

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CH Functionalization‐Based Strategy in the Synthesis and Late‐Stage Modification of Drug and Bioactive Molecules

Wang

Bag

Karuppu

et al. 2022

Handbook of CH-Functionalization

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CH functionalization approach is an attractive strategy in synthetic chemistry for the construction and diversification of bioactive drug molecules and their developments. Transition metal‐catalyzed CH activation, Minisci type radical reaction, and metal/organo‐photoredox‐catalyzed reactions are the hottest approaches, used in the organic chemist's toolbox for the rapid construction and late‐stage modification of functionalized bioactive scaffolds to achieve the desired drug research and development. In this aspect, the de novo synthesis has been utilized for the formation of drug molecules having new carbon–carbon and carbon–hetero bonds more efficiently within fewer steps via CH functionalization reactions. On the other hand, late‐stage functionalization is studied for the fast construction of highly diversified drug scaffolds without any kind of prefunctionalizations and has a major impact on drug discovery. In this article, we focus on the significant advances achieved in the CH functionalization‐based strategies including late‐stage methodology for the synthesis of selective drugs and drug‐like compounds found in academia as well as industry and showcase how the implementation of these modern strategies successfully accelerate the selectivity and efficiency in the drug discovery process to access new molecules of interest.

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Convergent Synthesis of PI3K Inhibitor GDC-0908 Featuring Palladium-Catalyzed Direct C–H Arylation toward Dihydrobenzothienooxepines

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Preparative Scale Applications of C−H Activation in Medicinal Chemistry

Preparative Scale Applications of C−H Activation in Medicinal Chemistry

Anwendungen der C−H‐Aktivierung im präparativen Maßstab in der medizinischen Chemie

CH Functionalization‐Based Strategy in the Synthesis and Late‐Stage Modification of Drug and Bioactive Molecules

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