Constitutive UPR^ERactivation sustains tumor cell differentiation

Abstract

Endoplasmic Reticulum (ER) proteostasis control and the Unfolded ProteinResponse (UPR ER ) have been shown to contribute to tumor development and aggressiveness. As such, the UPR ER sensor IRE1α (referred to as IRE1 hereafter) is a major regulator of glioblastoma (GBM) development and is an appealing therapeutic target. To document IRE1 suitability as an antineoplastic pharmacological target, we investigated how this protein contributed to GBM cell reprogramming, a property involved in treatment resistance and disease recurrence. Probing the IRE1 activity molecular signature on transcriptome datasets of human tumors, showed that high IRE1 activity correlated with low expression of the main GBM stemness transcription factors SOX2, SALL2, POU3F2 and OLIG2. Henceforth, this phenotype was pharmacologically and genetically recapitulated in immortalized and primary GBM cell lines as well as in mouse models. We demonstrated that constitutive activation of the IRE1/XBP1/miR148a signaling axis repressed the expression of SOX2 and led to maintenance of a differentiation phenotype in GBM cells. Our results describe a novel role for IRE1 signaling in maintaining differentiated tumor cell state and highlight opportunities of informed IRE1 modulation utility in GBM therapy.

Ire1α-Regulated mRNA Translation Rate Controls the Identity and Polarity of Upper Layer Cortical Neurons

“…Such progressive restriction of neuronal progenitor potency is abolished upon Ire1α loss-of-function. In contrast, high activity of IRE1α correlates with lower expression of stemness markers, like SOX2, POU3F2 or OLIG2 ( 52 ).…”

The unfolded protein response machinery in glioblastoma genesis, chemoresistance and as a druggable target

“…On the other hand, the IRE1‐XBP1 pathway maintains GB cells' differentiated status. Accordingly, a low IRE1 activity gene signature was associated with a high level of stem cell biomarkers and vice versa in GB TCGA data sets 78,79 …”

Μελέτη Του Ρόλου Της Ενζυμικής Πρωτεΐνης IRE1 Στον Καρκίνο Με Μεθόδους Βιοπληροφορικής Ανάλυσης

“…Οι 5C, [386]). Όταν συγκρίθηκαν τα επίπεδα έκφρασης των OLIG2, POU3F2, SALL2 και SOX2 προέκυψαν επίσης στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα (Figure 5D, [386]).…”

“…Μερικά από τα γονίδια που στοχεύονται από το miR-148a και παίζουν κομβικό ρόλο στην διαδικασία του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της κυτταρικής απόπτωσης, της κυτταρικής μετανάστευσης και εισβολής, ανήκουν και τα CCKBR, ROCK1, DNMT1, SMAD2, MMP7, BCL-2, HPIP, MET, USP4, CDC2B, ERBB3, IGF-IR, IRS1, HOTAIR, HLA-G, CAND1, MSK1 και WNT1[461]. Η μελέτη μας όμως υπέδειξε και μια άλλη συνιστώσα της ογκοκατασταλτικής του δράσης που είναι η εμπλοκή του στον επαναπρογραμματισμό των GBM κυττάρων με καταστολή της έκφρασης των μεταγραφικών παραγόντων (TFs) του επαναπρογραμματισμού OLIG2, POU3F2, SALL2 και SOX2 (Εικόνα 3.28 και Εικόνα 6[386]). Η παρατήρησή μας αυτή έρχεται σε συμφωνία τόσο με προηγούμενη μελέτη που έδειξε ότι το miR148a προάγει την διαφοροποίηση των κυττάρων του πλάσματος στοχεύοντας τους κεντρικούς TFs των βλαστικών κυττάρων MITF και BACH2, κάτω από τον έλεγχο επίσης του XBP1s, ενός κομβικού παράγοντα σε αυτή την διαδικασία[462], όσο και με μια πιο πρόσφατη μελέτη στο Καρκίνωμα Πλακωδών Κυττάρων του Οισοφάγου (ESCC) όπου αναλύοντας την βλαστοκυτταρικότητα των ESCC βλαστικών κυττάρων παρατήρησαν ότι η υπερέκφραση του miR-148a μείωνε την έκφραση των ABCG2, KLF4, SOX2, OCT4 και Nanog, υποδεικνύοντας ότι το miR-148a μπορεί να ρυθμίσει την λειτουργία των βλαστικών κυττάρων[463].…”

“…Η παρατήρησή μας αυτή έρχεται σε συμφωνία τόσο με προηγούμενη μελέτη που έδειξε ότι το miR148a προάγει την διαφοροποίηση των κυττάρων του πλάσματος στοχεύοντας τους κεντρικούς TFs των βλαστικών κυττάρων MITF και BACH2, κάτω από τον έλεγχο επίσης του XBP1s, ενός κομβικού παράγοντα σε αυτή την διαδικασία[462], όσο και με μια πιο πρόσφατη μελέτη στο Καρκίνωμα Πλακωδών Κυττάρων του Οισοφάγου (ESCC) όπου αναλύοντας την βλαστοκυτταρικότητα των ESCC βλαστικών κυττάρων παρατήρησαν ότι η υπερέκφραση του miR-148a μείωνε την έκφραση των ABCG2, KLF4, SOX2, OCT4 και Nanog, υποδεικνύοντας ότι το miR-148a μπορεί να ρυθμίσει την λειτουργία των βλαστικών κυττάρων[463]. Η εξάρτηση της βλαστοκυτταρικότητα των GBM καρκινικών κυττάρων από την IRE1 αποδείχθηκε τόσο σε GBM μεταγραφικά δεδομένα ασθενών όσο και σε κυτταρικές σειρές και ζωικά μοντέλα όπου η μειωμένη IRE1 σηματοδοτική ενεργότητα σχετιζόταν θετικά με την ενισχυμένη έκφραση των βλαστοκυτταρικών δεικτών (Εικόνα 3.27 και Εικόνες 1-3[386]). Παρόλο που ο ρόλος των κλάδων του UPR μηχανισμού έχει αποδειχθεί σε διάφορα μοντέλα ότι συμμετέχει στην ρύθμιση του διαφοροποιημένου φαινοτύπου των βλαστοκυττάρων, με τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα να υφίστανται διάφορα είδη στρες που διαταράσσουν την πρωτεόσταση κατά τον επαναπρογραμματισμό τους, κάποιος θα μπορούσε να υποθέσει ότι παρόμοια μοριακά μονοπάτια θα μπορούσαν επίσης να συμβάλουν στην εμφάνιση κυττάρων βλαστικού τύπου σε ασθένειες.…”