Congenital Hypoplastic Thrombocytopenia and Cerebral Malformations in Two Brothers

Høyeraal, H. M.; Lamvik, Jon; Pj, Moe

doi:10.1111/j.1651-2227.1970.tb08986.x

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“…X-linked, autosomal-recessive and autosomal-dominant inheritance have been found in different pedigrees. The clinical spectrum of the disease is wide ranging, from severely affected individuals in the first decade of life (as in Hoyeraal-Hreidarsson syndrome 111,112 ) to asymptomatic patients with only slight changes in blood cell counts. 113 Interestingly, the X-linked form of the disease is owing to missense mutations in the gene DKC1 on the long arm of the X-chromosome.…”

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Telomere length dynamics in normal hematopoiesis and in disease states characterized by increased stem cell turnover

Brümmendorf

Balabanov

2006

Leukemia

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Telomeres both reflect and limit the replicative lifespan of normal somatic cells. Immature sub-populations of human CD34 þ 38À hematopoietic stem cell (HSC) can be identified in vitro based on their growth kinetics and telomere length. Fluorescence in situ hybridization and flow cytometry (flow-FISH) has been used to characterize telomere length dynamics as a surrogate marker for HSC turnover in vivo. Investigations in normal steady-state hematopoiesis provided the basis for follow-up studies in model scenarios characterized by increased HSC turnover. Disorders with underlying malignant transformation of HSC (e.g., chronic myeloid leukemia (CML)) can be discriminated from disease states with increased HSC turnover rates secondary to depletion of the stem cell compartment, for example, as in defined bone marrow failure syndromes. In some of these model scenarios, the degree of telomere shortening can be correlated with disease duration, disease stage and severity as well as with response to diseasemodifying treatment strategies. Whether increased telomere shortening represents a causal link between HSC turnover, replicative senescence and/or the induction of genetic instability in acquired HSC disorders remains to be shown. However, data from congenital disorders, like dyskeratosis congenita (DKC), suggest that disturbed telomere maintenance may play a role for replicative exhaustion of the HSC pool in vivo.

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Telomere length dynamics in normal hematopoiesis and in disease states characterized by increased stem cell turnover

Brümmendorf

Balabanov

2006

Leukemia

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“…Patients who have DKC exhibit the common feature of excessive telomere shortening, which likely causes the stem cell failure, resulting in a wide spectrum of clinical manifestations (2). The Hoyeraal-Hreidarsson (HH) syndrome, which associates cerebellar hypoplasia, microcephaly, immunodeficiency, intrauterine growth retardation, and other developmental defects with bone marrow failure, represents the rarest and most severe form of DKC (6,7). TIN2, TERT, and dyskerin mutations have been described in some patients with HH syndrome, but the molecular cause of most cases of DKC and HH syndrome remains undefined (8,9).…”

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Function of Apollo (SNM1B) at telomere highlighted by a splice variant identified in a patient with Hoyeraal–Hreidarsson syndrome

Touzot

Callebaut

Soulier

et al. 2010

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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Telomeres, the protein-DNA complexes at the ends of linear chromosomes, are protected and regulated by the shelterin molecules, the telomerase complex, and other accessory factors, among which is Apollo, a DNA repair factor of the β-lactamase/β-CASP family. Impaired telomere protection in humans causes dyskeratosis congenita and Hoyeraal-Hreidarsson (HH) syndrome, characterized by premature aging, bone marrow failure, and immunodeficiency. We identified a unique Apollo splice variant (designated Apollo-Δ) in fibroblasts from a patient with HH syndrome. Apollo-Δ generates a dominant negative form of Apollo lacking the telomeric repeatbinding factor homology (TRFH)-binding motif (TBM) required for interaction with the shelterin TRF2 at telomeres. Apollo-Δ hampers the proper replication of telomeres, leading to major telomeric dysfunction and cellular senescence, but maintains its DNA interstrand cross-link repair function in the whole genome. These results identify Apollo as a crucial actor in telomere maintenance in vivo, independent of its function as a general DNA repair factor. telomeric repeat-binding factor homology-binding motif | TRF2

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“…Selon la nature exacte du composant ARN qu'elles contiennent, ces particules jouent des rôles divers [25] (Figure 2) : -Les principales causes des décès précoces sont l'insuffisance médul-laire, le déficit immunitaire, la fibrose pulmonaire et les néoplasies [7]. Des formes particulières de DC sont également décrites : -Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HH) a été décrit pour la première fois par Hoyeraal en 1970 [8]. On sait actuellement qu'il s'agit d'une forme très sévère de DC.…”

Section: Modes De Transmission Et Anomalies Génétiques Responsables Dunclassified

La dyskératose congénitale

2008

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Le phénotype de la dyskératose congénitale (DC), ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman [1], est très variable d'un patient à l'autre et, pour un patient donné, évolutif au cours du temps. La description précise du phénotype a été grandement facilitée par la mise en place en 1995 par l'équipe d'Inderjet Dokal à Londres d'un registre international de la DC [2]. Ce registre associe des données cliniques détaillées et des prélèvements sanguins pour les membres malades ou asymptomatiques de 270 familles.-La forme typique de la DC est caractérisée par des atteintes cutanées, phanériennes et muqueuses : aspect réticulé et hyperpigmentation (mélanodermie) de la peau associé à des zones d'atrophie, dystrophie des ongles (présence de stries, de déformations, réduction de taille voire absence totale des ongles) et leucoplasies des muqueuses, en particulier au niveau de la cavité buccale [3][4][5][6]. Les signes cutanés apparaissent en général avant l'âge de 10 ans. -Les patients peuvent aussi développer un retard statural, une perte précoce de cheveux ou l'apparition prématurée de cheveux blancs, un larmoiement anormal (épiphora), des anomalies dentaires, une ostéoporose précoce, une cirrhose du foie, des sténoses de l'oesophage, des atteintes neurologiques (retard de déve-loppement, microcéphalie, atteinte cérébelleuse), une fibrose pulmonaire et un déficit immunitaire global [3,6] (Tableau I).-Au moins 80 % des patients développeront une pancytopénie secondaire à une aplasie médullaire. Cette aplasie médullaire apparaît le plus souvent lors de la seconde décade de la vie. -Enfin, près de 10 % des patients seront atteints de cancers -principalement cancers de la peau, des muqueuses, de l'oesophage -ou d'hémopathies malignes, leucémies ou lymphomes. > La dyskératose congénitale (DC), ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman, est une maladie héré-ditaire, trop souvent létale, décrite pour la première fois sur le plan dermatologique par Zinsser en 1906. Il s'agit d'une maladie très polymorphe sur le plan clinique, variable dans son mode de transmission et dont certains symptômes cliniques apparaissent tardivement, rendant son diagnostic clinique difficile. À cette hétérogé-néité clinique est associée une hétérogénéité génétique : on sait que plusieurs gènes, quatre étant identifiés à ce jour, sont impliqués ; néan-moins, pour la majorité des patients, le gène en cause n'est pas connu. Le point remarquable est que les quatre gènes connus (DKC1, hTERC, hTERT et NOP10) codent des composants de la télomérase tous impliqués dans le maintien de la longueur des télomères, faisant de la DC un modèle clinique unique pour la compréhension du rôle et de l'importance de la télomérase et des télomères. En outre, les protéines codées par les gènes DKC1 et NOP10 sont également des composants des particules dites H/ACA impliquées dans la synthèse des ribosomes et des ARN messagers matures. Des altérations de ces deux processus pourraient contribuer aux symptômes des patients atteints de DC due à des mutations de DKC1 ou NOP10. <

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Congenital Hypoplastic Thrombocytopenia and Cerebral Malformations in Two Brothers

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Telomere length dynamics in normal hematopoiesis and in disease states characterized by increased stem cell turnover

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La dyskératose congénitale

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