Configurational Assignment of ‘Cryptochiral’ 10‐Hydroxystearic Acid Through an Asymmetric Catalytic Synthesis

Abstract

An asymmetric catalytic total synthesis of (S)‐10‐hydroxystearic acid (1) for comparison of its absolute configuration to that of samples obtained by fermentative hydration of oleic acid is reported. The synthesis involves two catalytic key‐steps, namely Ru‐catalyzed anti‐Markovnikov hydration of 9‐decynoic acid (7) to 10‐oxodecanoic acid (5), followed by titanium‐mediated asymmetric catalytic addition of dioctylzinc (25) to 5 in presence of the chiral ligand N,N’‐((1R,2R)‐cyclohexane‐1,2‐diyl)bis(1,1,1‐trifluoromethanesulfonamide) (6). The synthesis is short and efficient and avoids use of protecting groups. Ozonolysis of 10‐undecynoic acid (9) to 5 provides an alternative entry point into the synthetic route. The double dehydrobromination of (ω,ω‐1)‐dibromoalkanoic acids to ω‐alkynoic acids under a variety of conditions was investigated with 10,11‐dibromoundecanoic acid (11) as model substrate and using qNMR to quantify all reaction products. The synthetic approaches presented here have the potential to be generalized to the asymmetric catalytic synthesis of a variety of n‐hydroxy‐fatty acids.

On the current role of hydratases in biocatalysis

“…By retention of this hydrogen after incubation of C9-deuterated stearic acid with Corynebacterium diphtheriae , which stereospecifically removed the R -hydrogen at C9 (Schroepfer and Bloch 1963), the authors deduced the absolute configuration of the hydroxyl group at C10 as the R enantiomer (Schroepfer 1966). Only in 2016, the original configurational assignment of 10-HSA was independently confirmed through comparison of the absolute configuration of ( S )-10-HSA produced via asymmetric total synthesis with 10-HSA produced microbially (Brunner and Hintermann 2016). This work also provided a synthesis route for hydroxy fatty acids that should be general enough to produce reference material for stereochemical analysis of any long-chain n-hydroxy carboxylic acid.…”

Weiterentwicklung der Substrattoleranz von Elizabethkingia meningoseptica Oleathydratase zur regio‐ und stereoselektiven Hydratisierung von Ölsäurederivaten

“…[1][2][3][4][5] Da sie so den Zugang zu chiralen sekundären und tertiären Alkoholen ermçglichen, sind FAHYs vielversprechende Hilfsmittel in chemischen Industrien fürd ie Herstellung einer Reihe wichtiger Chemikalien wie etwa Aromastoffe, [6][7][8] Te nside, Schmiermittel und Ausgangsstoffe fürd ie Polymersynthese. [14][15][16][17][18][19][20][21] Unter Berücksichtigung all dieser Faktoren ermçglichen FAHYs den Zugang zu Reaktionen, die mit organisch-chemischenM ethoden nicht durchführbar sind, wodurch sich klare Vorteile fürd en Einsatz dieser Enzymgruppe in der organischen Synthese ergeben. [14][15][16][17][18][19][20][21] Unter Berücksichtigung all dieser Faktoren ermçglichen FAHYs den Zugang zu Reaktionen, die mit organisch-chemischenM ethoden nicht durchführbar sind, wodurch sich klare Vorteile fürd en Einsatz dieser Enzymgruppe in der organischen Synthese ergeben.…”

“…[9][10][11][12][13] Weiters ist die enzymatische Hydratisierung eine hoch regio-und stereoselektive Transformation, die im Gegensatz zur vçllig unselektiven säurekatalysierten chemischen Hydratisierung nicht von der Bildung unerwünschter Nebenprodukte begleitet wird. [1,2,[20][21][22][23][24][25][26][27] Dadurch kam dieser Enzymgruppe in den letzten Jahren eine merklich zunehmende Aufmerksamkeit zur Etablierung neuer,n achhaltiger Reaktionswege in der organischen Synthese zu. Hinzu kommt, dass sich FAHYs grundsätzlich gut und stabil in häufig eingesetzten mikrobiellen Expressionssystemen herstellen lassen und im Gegensatz zu vielen anderen Enzymen, die fürd ie Tr ansformation von organischen Rohstoffen eingesetzt werden, keine stçchiometrische Versorgung mit Nukleotid-Kofaktoren bençtigen.…”

“…[5,[28][29][30][31][32][33] Die de facto einzige FAHY,d ie eine weniger strikte Regio-und Substratselektivitäta ufweist, wurde aus Lactobacillus acidophilus NTV001 (FA-HY1) isoliert. [14,21,37,38] Sie ist aktuell eine von nur vier FAHYs mit bekannter 3D-Kristallstruktur und die einzige,d ie mit dem essentiellen, nichtkovalent gebundenen FADk ristallisiert werden konnte. Tr otz dieser Vielseitigkeit ist die Inaktivität der FA-HY1 fürF ettsäureester [34] nach wie vor ein starkes Indiz fürd as limitierte Substratspektrum dieser Enzymgruppe.D em gegenüber steht eine erfasste Zahl von 2046 Aminosäuresequenzen mit vorhergesagter FAHY-Aktivitäti n einer Hydratase-Engineering-Database (HyED).…”

“…Hinzu kommt, dass sich FAHYs grundsätzlich gut und stabil in häufig eingesetzten mikrobiellen Expressionssystemen herstellen lassen und im Gegensatz zu vielen anderen Enzymen, die fürd ie Tr ansformation von organischen Rohstoffen eingesetzt werden, keine stçchiometrische Versorgung mit Nukleotid-Kofaktoren bençtigen. [1,2,[20][21][22][23][24][25][26][27] Dadurch kam dieser Enzymgruppe in den letzten Jahren eine merklich zunehmende Aufmerksamkeit zur Etablierung neuer,n achhaltiger Reaktionswege in der organischen Synthese zu. Der überwiegende Teil aller bislang bekannten FAHYs katalysiert die regioselektive Hydratisierung von cis-9-oder cis-12-Doppelbindungen ungesättigter Fettsäuren.…”