Computational and Theoretical Methods to Explore the Relation between Enzyme Dynamics and Catalysis

Antoniou, Dimitri; Basner, Jodi; Núñez, Sara; Schwartz, Steven D.

doi:10.1021/cr0503052

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“…This unusual geometric conformation of the 5′-hydroxyl group is the same for transition state inhibitor analogues (ImmH and DADMe-ImmH) bound in PNP. This suggests that the enzyme active site induces this conformation and alters the vibrational motions of these oxygens atom [24], which we have called "rate-promoting vibration" [27], to facilitate the chemical reaction.…”

Section: Reaction Mechanism and Transition Statesmentioning

confidence: 99%

Transition Path Sampling Study of the Reaction Catalyzed by Purine Nucleoside Phosphorylase

Saen‐oon

Schramm

Schwartz

2008

Zeitschrift Für Physikalische Chemie

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The Transition Path Sampling (TPS) method is a powerful technique for studying rare events in complex systems, that allows description of reactive events in atomic detail without prior knowledge of reaction coordinates and transition states. We have applied TPS in combination with a hybrid Quantum Mechanical/Molecular Mechanical (QM/MM) method to study the enzyme human purine nucleoside phosphorylase (hPNP). This enzyme catalyzes the reversible phosphorolysis of 6-oxypurine (deoxy)nucleosides to generate the corresponding purine base and (deoxy)ribose 1-phosphate. Hundreds of reactive trajectories were generated. Analysis of this transition path ensembles provides insight into the detailed mechanistic dynamics of reaction in the enzyme. Our studies have indicated a reaction mechanism involving the cleavage of the Nribosidic bond to form transition states with substantial ribooxacarbenium ion character, that is then followed by conformational changes in the enzyme and the ribosyl group leading to migration of the anomeric carbon of the ribosyl group toward phosphate to form the product ribose 1-phosphate. This latter process is crucial in PNP, because several strong H-bonds form between active site residues in order to capture and align the phosphate nucleophile. Calculations of the commitment probability along reactive paths demonstrated the presence of a broad energy barrier at the transition state. Analysis of these transition state structures showed that bond-breaking and bond-forming distances are not a good choice for the reaction coordinate, but that the pseudorotational phase of the ribose ring is also a significant variable.

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Section: Reaction Mechanism and Transition Statesmentioning

confidence: 99%

Transition Path Sampling Study of the Reaction Catalyzed by Purine Nucleoside Phosphorylase

Saen‐oon

Schramm

Schwartz

2008

Zeitschrift Für Physikalische Chemie

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“…2 Because these observations cannot be explained by using standard Arrhenius-type methodologies, many groups have invoked quantum mechanical tunneling models. 4,7,8,11 A few of the most powerful approaches that attempt to solve the important problem of hydrogen tunneling in biological enzymes are as follows. Truhlar and co-workers 11,21 have utilized a multidimensional tunneling correction to variational transitionstate theory, 11,22 where the potential-energy surface calculations are generally obtained from QM/MM techniques.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Hydrogen Tunneling in an Enzyme Active Site: A Quantum Wavepacket Dynamical Perspective

2008

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We study the hydrogen tunneling problem in a model system that represents the active site of the biological enzyme, soybean lipoxygenase-1. Toward this, we utilize quantum wavepacket dynamics performed on potential surfaces obtained by using hybrid density functional theory under the influence of a dynamical active site. The kinetic isotope effect is computed by using the transmission amplitude of the wavepacket, and the experimental value is reproduced. By computing the hydrogen nuclear orbitals (eigenstates) along the reaction coordinate, we note that tunneling for both hydrogen and deuterium occurs through the existence of distorted, spherical s-type proton wave functions and p-type polarized proton wave functions for transfer along the donor-acceptor axis. In addition, there is also a significant population transfer through distorted p-type proton wave functions directed perpendicular to the donor-acceptor axis (via intervening π-type proton eigenstate interactions) which underlines the three-dimensional nature of the tunneling process. The quantum dynamical evolution indicates a significant contribution from tunneling processes both along the donor-acceptor axis and along directions perpendicular to the donor-acceptor axis. Furthermore, the tunneling process is facilitated by the occurrence of curve crossings and avoided crossings along the proton eigenstate adiabats.

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“…Se a amostragem conformacional é feita corretamente durante as simulações computacionais, estes efeitos, chamados de reorganização da estrutura enzimática 23 , são incorporados normalmente 18,21,24 e não representam um mecanismo catalítico em particular 8,41 . A liberdade conformacional não deve ser confundida com as flutuações dinâmicas da estrutura protéica, principalmente as vibrações que amplificam efeitos quânticos como tunelamento 47,48 . A teoria generalizada do estado de transição 3,49 pode ser usada para racionalizar estes efeitos.…”

Section: Efeitos Quânticos E Dinâmicosunclassified

“…Contribuições de até 3 ordens de magnitude para o aumento da velocidade de reações enzimáticas foram atribuídas à dinâmica da proteína, ou seja, às vibrações que amplificam o tunelamento em comparação com a reação em solução, nos sistemas em que uma transferência de hidrogênio (tanto nas formas H + , H neutro e H -) é determinante da velocidade de reação 8,43,50 . As desidrogenases de álcool 47 e de lactato 48 são exemplos de sistemas em que este mecanismo catalítico é observado.…”

Section: Efeitos Quânticos E Dinâmicosunclassified

Uma perspectiva computacional sobre catálise enzimática

Arantes¹

2008

Quím. Nova

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Recebido em 24/11/06; aceito em 18/5/07; publicado na web em 19/12/07 A COMPUTATIONAL PERSPECTIVE ON ENZYMATIC CATALYSIS. Enzymes are extremely efficient catalysts. Here, part of the mechanisms proposed to explain this catalytic power will be compared to quantitative experimental results and computer simulations. Influence of the enzymatic environment over species along the reaction coordinate will be analysed. Concepts of transition state stabilisation and reactant destabilisation will be confronted. Divided site model and near-attack conformation hypotheses will also be discussed. Molecular interactions such as covalent catalysis, general acid-base catalysis, electrostatics, entropic effects, steric hindrance, quantum and dynamical effects will also be analysed as sources of catalysis. Reaction mechanisms, in particular that catalysed by protein tyrosine phosphatases, illustrate the concepts.Keywords: enzymatic catalysis; computer simulation; reaction mechanism. INTRODUÇÃOEnzimas são catalisadores de extraordinária eficiência. Os aumentos de velocidade de reações alcançados por enzimas podem chegar a vinte ordens de magnitude 1 ! Por outro lado, enzimas possuem uma grande especificidade pelos substratos, sua atividade é controlável e totalmente seletiva.Sob uma perspectiva teórica, a sugestão de Fischer 2 , conhecida como a hipótese da "chave e fechadura", foi a primeira proposta para explicar o poder catalítico das enzimas. Com o advento da teoria do estado de transição 3 nos anos 1930, Pauling 4 propôs que esta espécie seria preferencialmente ligada pelo sítio ativo enzimático. Já em 1969, Jencks 5 escreveu que "o estudo dos mecanismos moleculares de catálise enzimática é necessariamente empírico e qualitativo". No entanto, nos últimos 30 anos, simulações computacionais que permitem determinações quantitativas de propriedades termodinâmicas têm alterado este panorama, apontando e quantificando os mecanismos catalíticos empregados por enzimas.Cabem aqui duas definições. O termo "mecanismo catalítico" é usado para descrever as forças ou interações microscópicas utilizadas pelas enzimas para amplificar a velocidade de reações. Já "mecanismo de reação" é a seqüência de transformações (quebra e formação de ligações químicas) e mudanças de estrutura do complexo enzimático observadas ao longo do progresso da reação.Diversos mecanismos catalíticos já foram propostos para explicar as acelerações enzimáticas em nível microscópico. Por exemplo, Menger contabilizou 21 teorias sobre catálise enzimática 6 . Este número é elevado em conseqüência de diferentes interpretações semânticas e imprecisas definições de quantidades termodinâmicas nas teorias propostas, e também porque a maior parte destas teorias não foi (ou não pode ser) testada quantitativamente. Portanto, há muita controvérsia sobre a importância de cada um dos diferentes mecanismos e teorias propostos para explicar o poder catalítico das enzimas 7-9 . Sem dúvida, cada enzima possui sua própria "receita" 6 para catálise, em que uma combinação das interações prop...

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Computational and Theoretical Methods to Explore the Relation between Enzyme Dynamics and Catalysis

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Transition Path Sampling Study of the Reaction Catalyzed by Purine Nucleoside Phosphorylase

Transition Path Sampling Study of the Reaction Catalyzed by Purine Nucleoside Phosphorylase

Hydrogen Tunneling in an Enzyme Active Site: A Quantum Wavepacket Dynamical Perspective

Uma perspectiva computacional sobre catálise enzimática

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