Complex Network Analysis of CA3 Transcriptome Reveals Pathogenic and Compensatory Pathways in Refractory Temporal Lobe Epilepsy

Abstract

We previously described – studying transcriptional signatures of hippocampal CA3 explants – that febrile (FS) and afebrile (NFS) forms of refractory mesial temporal lobe epilepsy constitute two distinct genomic phenotypes. That network analysis was based on a limited number (hundreds) of differentially expressed genes (DE networks) among a large set of valid transcripts (close to two tens of thousands). Here we developed a methodology for complex network visualization (3D) and analysis that allows the categorization of network nodes according to distinct hierarchical levels of gene-gene connections (node degree) and of interconnection between node neighbors (concentric node degree). Hubs are highly connected nodes, VIPs have low node degree but connect only with hubs, and high-hubs have VIP status and high overall number of connections. Studying the whole set of CA3 valid transcripts we: i) obtained complete transcriptional networks (CO) for FS and NFS phenotypic groups; ii) examined how CO and DE networks are related; iii) characterized genomic and molecular mechanisms underlying FS and NFS phenotypes, identifying potential novel targets for therapeutic interventions. We found that: i) DE hubs and VIPs are evenly distributed inside the CO networks; ii) most DE hubs and VIPs are related to synaptic transmission and neuronal excitability whereas most CO hubs, VIPs and high hubs are related to neuronal differentiation, homeostasis and neuroprotection, indicating compensatory mechanisms. Complex network visualization and analysis is a useful tool for systems biology approaches to multifactorial diseases. Network centrality observed for hubs, VIPs and high hubs of CO networks, is consistent with the network disease model, where a group of nodes whose perturbation leads to a disease phenotype occupies a central position in the network. Conceivably, the chance for exerting therapeutic effects through the modulation of particular genes will be higher if these genes are highly interconnected in transcriptional networks.

Alterações transcriptômicas no hipocampo de ratos submetidos a um modelo experimental de epilepsia com insulto precipitante febril

“…As formas mais comuns de epilepsia possuem característica multifatorial, sendo causadas pela interação entre fatores ambientais precipitantes e módulos específicos de genes (BANDO et al, 2011;BANDO et al 2013;MOREIRA-FILHO et al 2015).…”

Estudo dinâmico da expressão gênica global durante a interação STEC-enterócito utilizando séries temporais

“…Ela tem sido utilizada para identificar o mecanismo molecular de diversas doenças (Xu et al, 2010;Bando et al, 2013;Moreira-Filho et al, 2015), bem como biomarcadores funcionais de resposta a terapias (Chu et al, 2008) e de prognóstico (Chuang et al, 2010). Mais ainda, redes de coexpressão gênica (RCG), bem como as redes de proteína-proteína e metabólicas, são governadas por leis universais e as propriedades topológicas e dinâmicas destas redes determinam regras importantes para compreender a organização funcional de células e tecidos Oltvai, 2004;Zhu et al, 2007).…”

“…Por outro lado, a análise da rede CO só é possível através da visualização em 3D. Vários softwares de visualização 3D para redes gene-gene e proteína-proteína estão sendo desenvolvidos (Ishiwata et al, 2009;Pavlopoulos et al, 2008;Wang et al, 2013 (Bando et al, 2013). Este programa é baseado no algorítmo de força direcionada!…”

“…Este programa é baseado no algorítmo de força direcionada! otimizado que permite a obtenção e vizualização das redes em 2D ou 3D Bando et al, 2013; Nosso grupo tem utilizado esta ferramenta para investigar o mecanismo molecular de: i) doenças crônicas não transmissíveis, tais como epilepsia refratária (Bando et al, 2011;Bando et al, 2013, Moreira-Filho et al, 2015 e câncer (Azevedo et al, 2014); ii) interações patógeno-hospedeiro (Bando et al, 2017) Horvath, 2008).…”

“…Esses estímulos podem ser de diferentes naturezas, tais como o crescimento e diferenciação tissular, resposta a um patógeno ou à administração de uma droga (Androulakis et al, 2007;Bar-Joseph et al, 2012 (Sieberts;Schadt, 2007;Sahni et al, 2013). O estudo da topologia das RCG permite caracterizar diferentes fenótipos e, muito importante, a transição saúde-doença (Benson;Breitling, 2006;Carter et al, 2013;Bando et al, 2013), como apresentado a seguir.…”