Complex Multifactorial Genetic Diseases

Abstract

Variation in traits can be owing to genetic factors or the environment – nature versus nurture – or more likely, a combination of both. It may be of interest, especially when a trait is detrimental, to localise the regions of the genome that contain the genes involved and beyond that, to map specific risk variants. Understanding the possible roles that genes may play in trait variation and, furthermore, estimating or modelling the genetic component are important first steps to inform subsequent genetic studies. There are many different study designs and genetic analysis techniques, each with their respective strengths and weaknesses for the identification of risk variants. Knowledge of disease susceptibility genes may help in the quest for new treatments and cures. Key Concepts Types of trait variation. The possible roles of genes in trait variation. The components of phenotypic variation. Study designs for the estimation of genetic effects and heritability. Genetic heterogeneity. Types of genetic study designs. Various analysis techniques used in genetic studies.

Análise do componente genético do Diabetes Mellitus tipo 2

“…Fonte: Adaptada de BINDON; BAKER (33). maneiras, incluindo estudos com gêmeos, agregação familiar (40)(41) ou estudos de associação de variantes genéticas (42)(43)(44).…”

“…Além disso, a própria mensuração do fenótipo pode ser desafiadora com a presença de fenocópias, que são características que surgem quando uma resposta ao ambiente gera um fenótipo com efeitos semelhantes aos de um determinado grupo de genes, como ocorre no DM2, que pode ser controlado por dieta, estilo de vida e o uso medicamentos. Outro fator desafiador é a variabilidade da expressividade do fenótipo, que indica o quanto uma característica é manifestada entre os indivíduos, podendo ser influenciada pelo ambiente e pela interação de vários genes e é mais comum em casos poligênicos ou oligogênicos (41).…”

“…Nas características oligogênicas, existem alguns genes envolvidos, geralmente um gene principal acompanhado por um ou mais genes modificadores. Já nas características poligênicas, há a presença de diversas variantes em múltiplos genes que exercem, individualmente, um pequeno efeito, com interações complexas (41). Na categoria poligênica encontra-se o DM2 (2).…”

“…A obtenção dessas informações foi possibilitada através dos GWAS, que revolucionaram as pesquisas sobre doenças complexas nos últimos 20 anos (48)(49). Estes estudos permitem a identificação de variações genéticas comuns que influenciam características, doenças e respostas clínicas a medicamentos (41)(42), fornecendo uma nova visão sobre o embasamento biológico subjacente ao diagnóstico. Embora a patogenicidade das doenças complexas possua um caráter multifatorial, os fundamentos genéticos permitem avaliar, de maneira independente, a validade das características e classificações de doenças já descritas (50).…”

“…Os GWAS permitiram a descoberta de variantes genéticas que contribuem para características normais e patológicas, e respostas a medicamentos clínicos, porém reconhecer os alvos precisos dessas associações é um desafio que vem sendo enfrentado (41)(42).…”