Comparative Therapeutic Effects of Minocycline Treatment and Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation following Striatal Stroke

Abstract

We explored the comparative effects of minocycline treatment and intrastriatal BMMC transplantation after experimental striatal stroke in adult rats. Male Wistar adult rats were divided as follows: saline-treated (N = 5), minocycline-treated (N = 5), and BMMC-transplanted (N = 5) animals. Animals received intrastriatal microinjections of 80 pmol of endothelin-1 (ET-1). Behavioral tests were performed at 1, 3, and 7 days postischemia. Animals were treated with minocycline (50 mg/kg, i.p.) or intrastriatal transplants of 106 BMMCs at 24 h postischemia. Animals were perfused at 7 days after ischemic induction. Coronal sections were stained with cresyl violet for gross histopathological analysis and immunolabeled for the identification of neuronal bodies (NeuN), activated microglia/macrophages (ED1), and apoptotic cells (active caspase-3). BMMC transplantation and minocycline reduced the number of ED1+ cells (p < 0.05, ANOVA-Tukey), but BMMC afforded better results. Both treatments afforded comparable levels of neuronal preservation compared to control (p > 0.05). BMMC transplantation induced a higher decrease in the number of apoptotic cells compared to control and minocycline treatment. Both therapeutic approaches improved functional recovery in ischemic animals. The results suggest that BMMC transplantation is more effective in modulating microglial activation and reducing apoptotic cell death than minocycline, although both treatments are equally efficacious on improving neuronal preservation.

Cell-based and pharmacological neurorestorative therapies for ischemic stroke

“…Minocycline inhibits hypoxia-inducible factor (HIF-1α) mediated cellular responses and protects BBB integrity (Yang et al, 2015a), reduces microglial activation and matrix metalloproteinase (MMP) expression (Machado et al, 2006), and decreases neuronal apoptosis (Matsukawa et al, 2009). Minocycline treatment (50 mg/kg, i.p., twice a day for 2 days starting at 2 hours after stroke) in adult rats subject to experimental striatal stroke inhibited microglial activation, decreased apoptotic cell death, induced significant neuroprotection and improved functional outcome compared to saline treated stroke rats (Souza et al, 2017). Minocycline derived neuroprotection may be derived from attenuation of neuroinflammation and inhibition of inflammatory processes in microglia and brain endothelial cells after stroke (Souza et al, 2017; Yu et al, 2017).…”

Atividade Neuroprotetora Da Minociclina Na Isquemia Cerebral: Revisão Sistemática

“…O tratamento com minociclina parece apresentar eficácia na prevenção e na reversão de alterações comportamentais e parâmetros oxidativos em modelos experimentais de neuropatologias agudas em roedores, favorecendo o uso da droga com baixos efeitos colaterais (13). A inibição da ativação microglial é considerada um importante aspecto farmacodinâmico, atuando também como protetor mitocondrial e um antioxidante, por meio da diminuição da liberação de espécies reativas de oxigênio pela célula, apresentando eficácia semelhante ao alfa-tocoferol (15,21).…”

“…A minociclina também é capaz de reduzir a expressão de NF B, interleucina-1beta (IL-1β), reduzir a expressão de ciclooxigenase2 (COX-2) e prostaglandina E2 em áreas isquêmicas cerebrais, agir por mecanismos anti-apoptóticos, interferindo no citocromo C mitocondrial e outros fatores no citoplasma, impedindo a ativação de caspase-3 e 9 (13,15,21). Além disso, a minociclina diminui a área da lesão e a perda neuronal, inibindo a atividade da metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), endopeptidase dependente de zinco liberada pelos neurônios.…”

“…Esta enzima contribui para agravar o processo de excitotoxicidade, danos e morte celular, afetando a integridade da barreira hematoencefálica. Também é capaz de proteger o neurônio de processos oxidativos e indução excitotóxica do N-metil-D-aspartato (NMDA) reduzindo o influxo e a absorção de cálcio pelas mitocôndrias (13,21,26). Resultados de ensaios clínicos mostraram que a minociclina oral e intravenosa, aplicada em tempo e dosagens específicas, é capaz de melhoras clinicas significativas, evidenciando segurança, eficácia e viabilidade do tratamento (11).…”

“…Quanto a ativação microglial e redução das células apoptóticas, o transplante celular apresentou melhores resultados. Os dados sugeriram que tanto a minociclina quanto o transplante são promissoras abordagens terapêuticas (21). Também foi avaliada, em outro estudo, a terapia com células derivadas da medula óssea associadas à minociclina.…”