Combined treatment of miltefosine and paromomycin delays the onset of experimental drug resistance in Leishmania infantum

Abstract

BackgroundSince miltefosine monotherapy against visceral leishmaniasis (VL) caused by Leishmania donovani has been discontinued in the Indian subcontinent due to an increase in the number of treatment failures, single dose liposomal amphotericin B is now advocated as a treatment option of choice. Paromomycin-miltefosine combination therapy can be used as substitute first-line treatment in regions without cold-chain potential. Previous laboratory studies in the closely related species Leishmania infantum have demonstrated that paromomycin monotherapy fairly rapidly selects for resistance producing a phenotype with increased fitness. Given the possible clinical implications of these findings for the current field situation, the present study aimed to identify the potential hazards of paromomycin-miltefosine combination therapy.Principal findingsDrug interaction studies using the fixed-ratio isobologram method revealed an indifferent interaction between paromomycin and miltefosine. In hamsters infected with L. infantum, the combination resulted in cumulative efficacy in reducing parasite burdens in the liver, spleen and bone marrow. Selected resistant lines against the single drugs did not display cross-resistance. When the intracellular amastigote stage was repeatedly exposed to the paromomycin-miltefosine combination, either in vitro or in vivo, no significant susceptibility decrease towards either drug was noted.ConclusionsThese results suggest that implementation of paromomycin-miltefosine combination therapy indeed could represent a safe and affordable treatment option for L. donovani VL as miltefosine appears to overrule the anticipated rapid development of PMM resistance.

Potential role of zinc in the visceromegaly regression and recovery of hematological parameters during treatment of visceral leishmaniasis in children from an endemic area

“…Despite the high toxicity, the need for intravenous administration and the need for hospitalization and monitoring during treatment, the antileishmanial drugs amphotericin B and glucantime are used as first-line drugs in several countries 5 , 6 . Nowadays, many studies are conducted to determine alternative drugs to treat neglected diseases with lower toxicity and costs and to identify methods to increase the efficacy of current drugs, decreasing the side effects 7 , 8 . The efficacy of the trace element zinc (Zn) has been tested in a murine model of infection by L. major 9 and in human cases of cutaneous leishmaniasis 10 .…”

Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis

“…As promastigotas de L. amazonensis não apresentaram alterações de membrana significantes detectáveis pela sonda Sytox Green ao fim de 60 minutos de incubação nos (CHAPPUIS et al, 2007;HENDRICKX et al, 2017).…”

“…Apesar da tentativa da OMS em promover o uso de doses elevadas e únicas da lipossomal para evitar a utilização de muitas doses, selecionando e favorecendo a multiplicação de parasitos resistentes ao fármaco, sempre há possibilidade de não haver a cura completa do paciente e levando ao aparecimento de cepas resistentes como citado anteriormente(PONTE-SUCRE et al, 2017). Porém, a maior restrição associada ao uso da formulação lipossomal está na necessidade de instalações e transportes com temperatura fria para sua preservação, e isso limita drasticamente a sua distribuição em muitas localizações geográficas(HENDRICKX et al, 2017).Nos últimos anos, o fármaco miltefosina (Milt) vem sendo caracterizado em relação à sua ação leishmanicida. A miltefosina é um medicamento antitumoral, o qual induz apoptose em células alvo através de sinalizações celulares lipídeo-dependentes, além disso, a droga ativa macrófagos infectados através da produção de citocinas do complexo Th1 podendo ser um componente auxiliar na eliminação de parasitos.…”

“…Além disso, o tratamento pode ser feito através da via oral(DORLO et al, 2012;MUKHERJEE et al, 2012). A monoterapia com a Milt começou a não apresentar bons resultados no tratamento de LV na Índia e Nepal onde é utilizada(OSTYN et al, 2014;SRIVASTAVA et al, 2017), isso tem a ver com a necessidade da utilização de muitas doses além do tempo de meio vida longo da droga, por isso o fármaco é utilizado em conjunto aos tratamentos padrões para diminuição da dose utilizada de ambos, reduzindo-se assim os efeitos colaterais indesejados e o aparecimento de cepas resistentes (COPELAND;ARONSON, 2015;HENDRICKX et al, 2017). No Brasil, o tratamento com Milt não é aprovado pelo Ministério da Saúde (MS), porém há estudos onde o sucesso varia de 50% até 91% dependendo da cepa isolada em testes in vitro ou mesmo para testes clínicos(ESPADA et al, 2017;SOTO et al, 2004), o que estaria longe do ideal para sua utilização como tratamento padrão.Além da Milt, o uso da pentamidina, uma diamina aromática, é feita em alguns casos de resistência ao tratamento com antimoniais na Índia, apesar de seus efeitos colaterais.…”

“…Em alguns estudos, se usou uma pomada contendo 15% de paramomicina/12% metilbezentônio aplicados duas vezes ao dia de 3 a 6 semanas, porém com taxas de cura variando de 17 a 86%(ARANA et al, 2001;ARMIJOS et al, 2004;FAGHIHI;TAVAKOLI-KIA, 2003), tornando-o pouco recomendável para o considerar como tratamento padrão. Entretanto, em um estudo recente, sua utilização via oral em combinação com a Milt foi efetiva em hamsters infectados com L. donovani, vale ainda ressaltar que mesmo com o uso conjunto e prolongado das drogas, nenhum tipo de mudança na suscetibilidade das cepas in vivo ou in vitro foi observado(HENDRICKX et al, 2017).Considerando toda a problemática envolvendo os fármacos disponíveis para a quimioterapia das leishmanioses, visto que mesmo o melhor dos tratamentos, a anfotericina lipossomal que possui a maior efetividade de tratamento e quase sem efeitos colaterais, ainda tem limitações indiretas de implementação que aumentam o seu custo e a sua utilização não surte efeito nas cepas de algumas regiões do planeta. Ainda há o risco associado à sua utilização como monoterapia no qual em longo prazo poderia ocasionar na seleção de cepas resistentes ao fármaco, como ocorrido com a miltefosina.…”