Combined Docking with Classical Force Field and Quantum Chemical Semiempirical Method PM7

Abstract

Results of the combined use of the classical force field and the recent quantum chemical PM7 method for docking are presented. Initially the gridless docking of a flexible low molecular weight ligand into the rigid target protein is performed with the energy function calculated in the MMFF94 force field with implicit water solvent in the PCM model. Among several hundred thousand local minima, which are found in the docking procedure, about eight thousand lowest energy minima are chosen and then energies of these minima are recalculated with the recent quantum chemical semiempirical PM7 method. This procedure is applied to 16 test complexes with different proteins and ligands. For almost all test complexes such energy recalculation results in the global energy minimum configuration corresponding to the ligand pose near the native ligand position in the crystalized protein-ligand complex. A significant improvement of the ligand positioning accuracy comparing with MMFF94 energy calculations is demonstrated.

Ranking Power of the SQM/COSMO Scoring Function on Carbonic Anhydrase II–Inhibitor Complexes

“…The time requirements were thus reduced from days to tens of minutes, which makes the SQM/COSMO SF applicable to drug design even in an industrial context. It was demonstrated that the SQM/COSMO SF outperformed standard SFs at the PM6‐D3H4X and DFTB3‐D3H4X (for Zinc metalloproteins) levels in identifying the native binding pose, which is a critical prerequisite for affinity estimation in physics‐based scoring . However, it was not clear whether the simplified SQM/COSMO SF could reliably estimate P‐L binding affinities and provide the valuable ranking for an inhibitor series.…”

Conformers, properties, and docking mechanism of the anticancer drug docetaxel: DFT and molecular dynamics studies

“…The 3888 trial structures were first optimized using the PM7 method (implemented in MOPAC program) leading to 648 local minima. However, some harmonic vibrational frequencies of the 648 conformers were imaginary.…”

Docking with combined use of a force field and a quantum-chemical method

“…Расширение применения суперкомпьютеров в данной области привело к формулировке так называемой процедуры квазидокинга [5,14,15], или докинга с комбинированным применением на первом шаге силового поля и на втором шаге другого силового поля или методов квантовой химии. В этой процедуре при докинге в заданном классическом силовом поле находят достаточно широкий спектр низкоэнергетических минимумов, а затем энергии этих минимумов пересчитывают в другом силовом поле или даже с помощью квантово-химических методов, и уже по пересчитанным значениям энергии определяют глобальный минимум и соответствующее ему наилучшее положение лиганда.…”

“…В этой процедуре при докинге в заданном классическом силовом поле находят достаточно широкий спектр низкоэнергетических минимумов, а затем энергии этих минимумов пересчитывают в другом силовом поле или даже с помощью квантово-химических методов, и уже по пересчитанным значениям энергии определяют глобальный минимум и соответствующее ему наилучшее положение лиганда. При таком подходе удалось показать [5,14,15], что наилучшие результаты по позиционированию лигандов достигаются при расчётах энергии комплекса белок-лиганд с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 [16] с учётом растворителя в модели COSMO [17]. Однако, в работах [14,15] на начальном шаге такой комбинированной процедуры докинга использовали сравнительно медленную версию программы FLM (версия 0.10), осуществляющую докинг с учётом растворителя в модели PCM (Polarized Continuum Model) [18].…”

“…При таком подходе удалось показать [5,14,15], что наилучшие результаты по позиционированию лигандов достигаются при расчётах энергии комплекса белок-лиганд с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 [16] с учётом растворителя в модели COSMO [17]. Однако, в работах [14,15] на начальном шаге такой комбинированной процедуры докинга использовали сравнительно медленную версию программы FLM (версия 0.10), осуществляющую докинг с учётом растворителя в модели PCM (Polarized Continuum Model) [18]. А можно ли начальный шаг выполнять с помощью более быстрой программы FLM (версия 0.05) без потери точности позиционирования?…”