Cocristais: uma estratégia promissora na área farmacêutica

Abstract

COCRYSTALS: A PROMISING STRATEGY IN PHARMACEUTICAL SCIENCES. Pharmaceutical cocrystals have emerged as a useful strategy to improve the aqueous solubility of poorly water soluble drugs by aiming to enhance their oral absorption and bioavailability. Aqueous cocrystal solubility can be orders of magnitude higher than that of the constituent drug and this solubility advantage can be fine-tuned based on environmental conditions such as pH and the presence of drug solubilizing agents. This review presents a brief overview of pharmaceutical cocrystals regarding cocrystal design, obtainment methods, with particular focus on cocrystal solubility, and the solubility modulation by solution phase chemistry.Keywords: cocrystals; drug; solubility; transition point; thermodynamic stability. INTRODUÇÃOO setor de fármaco-medicamentos representa uma área estratégica sob o ponto de vista tecnológico/produtivo nacional. Vários são os desafios da produção de medicamentos competitivos e de qualidade no Brasil, como a oferta de insumos, a pesquisa de novas moléculas ativas e a sua inserção no mercado. Neste sentido, a utilização de inovações incrementais surge como alternativa à problemática do setor, destacando-se a manipulação da forma cristalina dos fármacos, síntese de polimorfos, sais, complexos e, mais recentemente, os cocristais. 1 Cocristais são materiais cristalinos homogêneos, compostos por dois ou mais compostos em proporção estequiométrica definida e que são sólidos em condições ambientes (25 ºC/1 atm). 2,3 Ao longo das últimas décadas, os cocristais têm recebido atenção significativa por parte da indústria farmacêutica, e diversos cocristais farmacêuticos têm sido relatados. Cocristais farmacêuticos, por sua vez, são compostos por um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e uma molécula não tóxica ou outro IFA, chamado de coformador. Ligações de hidrogênio entre as moléculas neutras do fármaco e do coformador orientam a formação do cocristal. 2,4 A síntese de cocristais tem sido uma estratégia cada vez mais utilizada para melhorar a solubilidade, a taxa de dissolução in vitro, e consequentemente, a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis, sem a necessidade de mudar a estrutura molecular e/ou a interação farmacológica. [5][6][7] No entanto, a avaliação da solubilidade e estabilidade dos cocristais em solução ainda não está consolidada. Um levantamento realizado no período de 1999 a 2015 (Figura 1) revelou um crescente número de publicações envolvendo a síntese e a caracterização dos cocristais, mas um reduzido número de publicações envolvendo outros aspectos essenciais no desenvolvimento de formulações contendo cocristais, como estudos de solubilidade, química em solução, estabilidade e a influência de excipientes.Considerando que a baixa solubilidade aquosa é um dos principais problemas associados às entidades químicas farmacêuticas, os

Obtaining Cocrystals by Reaction Crystallization Method: Pharmaceutical Applications

“…This traditional method of crystallization from solution is carried out with a suitable solvent in which all the components are soluble, which promotes the formation of the cocrystals. Stoichiometric amounts of the components are dissolved in a solvent, which can be heated to facilitate dissolution and then evaporated [ 31 ]. One of the disadvantages of the method is the large number of possible solvents that are necessary, which requires several screening experiments [ 32 ].…”

“…As shown in Figure 1 , cocrystal preparation uses saturated solutions of coformer to which an amount of drug above its solubility is added. These solutions can be obtained by dissolving the drug and the coformer in a pure solvent, or in a solvent containing solid components, or by mixing two solutions containing the drug and the coformer already dissolved [ 31 ]. As the drug is added into the saturated coformer solution, it dissolves up to its solubility, and cocrystal precipitates out of the solution.…”

Qual é o Papel da Cristalografia no Emergente Cenário Científico e Tecnológico Mundial?

“…Somado a isso, a cristalografia tem importante papel também na otimização da atividade biológica de fármacos, como os citados anteriormente. Dentre as modificações cristalinas que podem ser responsáveis por essa otimização, destacam-se os cocristais de fármacos por conterem um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e uma molécula sem toxicidade (ou outro IFA), denominado coformador [9][10][11] . Uma vez que a baixa solubilidade de fármacos ainda é uma limitação, os cocristais têm ganhado espaço na literatura pois, mesmo que sem alteração da estrutura molecular, apresentam uma solubilidade até cem vezes maior quando comparado ao fármaco isolado, influenciando em sua biodisponibilidade [12][13][14] .…”