Clinical utility of recombinant adenoviral human p53 gene therapy: current perspectives

Abstract

Gene therapy has promised to be a highly effective antitumor treatment by introducing a tumor suppressor gene or the abrogation of an oncogene. Among the potential therapeutic transgenes, the tumor suppressor gene p53 serves as an attractive target. Restoration of wild-type p53 function in tumors can be achieved by introduction of an intact complementary deoxyribonucleic acid copy of the p53 gene using a suitable viral vector, in most cases an adenoviral vector (Adp53). Preclinical in vitro and in vivo studies have shown that Adp53 triggers a dramatic tumor regression response in various cancers. These viruses are engineered to lack certain early proteins and are thus replication defective, including Gendicine, SCH-58500, and Advexin. Several types of tumor-specific p53-expressing conditionally replicating adenovirus vectors (known as replication-competent CRAdp53 vectors) have been developed, such as ONYX 015, AdDelta24-p53, SG600-p53, OBP-702, and H101. Various clinical trials have been conducted to investigate the safety and efficiency of these adenoviral vectors. In this review we will talk about the biological mechanisms, clinical utility, and therapeutic potentials of the replication-deficient Adp53-based and replication-competent CRAdp53-based gene therapy.

Human Papillomavirus E6 Knockdown Restores Adenovirus Mediated-estrogen Response Element Linked p53 Gene Transfer in HeLa Cells

“…However, low rates of p53 transduction have limited the extent of these applications (Chen et al, 2014). We expect that transfer of adenovirus-mediated ERE-linked p53 into cancer cells or dysplastic cells of the cervix following pretreatment with HPV E6 siRNA may lead to apoptosis of these HPV integrating cells.…”

The potential of toxin-based drug delivery systems for enhanced nucleic acid therapeutic delivery

“…The first licensed gene therapy was an adenovirus-based medicine that delivered a functional copy of the P53 gene via recombinant adenovirus-p53 ((Gendicine); Shenzhen SiBiono Gene Technologies) to treat head and neck squamous cell carcinoma and was licensed for use in China in 2003 [10]. The successful licensing of GSK2696273 (GSK) [11] and alipogene tiparvovec (UniQure) [12] within the European Union underscore the prospect of gene therapy becoming a reality.…”

Official Medications for Anti-Tumor Gene Therapy

“…р53 выполняет роль «стража» генома, поскольку в ответ на активацию онкогенов и повреждение ДНК различными агентами он индуцирует арест клеточного цикла и апоптоти-ческие процессы. Инактивация сигнальных путей, в которых участвует р53, приводит к пролиферации дефектных клеток и, как следствие, к развитию опухолевого процесса [26]. Мутации гена р53 наблюдаются более чем в 50-70% опухолей человека, то есть его функции утрачены в боль-шинстве опухолевых клеток, и задача генной терапии -восстановить в них функции подавления роста белком р53.…”

“…Больные были прооперированы через 2 дня после послед-ней инъекции, а затем Гендицин в тех же дозах был введен вокруг ложа опухоли. Результаты показали, что медиана выживаемости больных составила 5,9 лет (11 из 12 паци-ентов были живы спустя 4-6 лет после лечения), в то вре-мя как в сопоставимой группе больных, получивших только хирургическое лечение, 3-летняя выживаемость состави-ла 30% [26].…”

“…Результаты проведенных клинических испытаний по-зволили зарегистрировать Гендицин в качестве первого генно-терапевтического лекарственного средства для при-менения у человека для лечения плоскоклеточного рака головы-шеи [24,26].…”