Clinical and molecular spectrum of thymidine kinase 2-related mtDNA maintenance defect

Wang, Julia; Kim, Emily; Dai, Honzheng; Stefans, Vikki; Vogel, Hannes; Jasmi, Fatma Al; Vergano, Samantha Schrier; Castro, Diana; Bernes, Saunder; Bhambhani, Vikas; Long, Catherine; El‐Hattab, Ayman W.; Wong, Lee Jun

doi:10.1016/j.ymgme.2018.04.012

Cited by 32 publications

(86 citation statements)

References 40 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…табл.). Умеренное повышение КФК в 95 % случаев и лактата крови в 60-70 % случаях описано при ММ с недостаточностью ТК2 [4,8]. При СМА-5q КФК, как правило, б в а П 1., 16 мес П 1., 9 мес Нервно-мышечные Б О Л Е З Н И Neuromuscular DISEASES 3'2019 ТОМ 9 VOL.…”

Section: Gly57ser) T C G a G N G C A A T A T T C G A G G G C A A T A Tunclassified

“…табл.). Нейрогенный ЭМГ-паттерн находят в 10-25 % случаях ММ с недостаточностью ТК2 [4,8], а M. Mancuso и соавт. в 2002 г. обнаружили признаки, характерные для СМА в виде группировки мышечных волокон в мышечном биоптате [3].…”

Section: Gly57ser) T C G a G N G C A A T A T T C G A G G G C A A T A Tunclassified

“…Ретроспективно нами проведен анализ гена TK2 96 образцов ДНК пациентов с дебютом заболевания до 1 года и отрицательным ДНК-анализом на СМА-5q, что позволило уточнить диагноз дополнительно 3 (3,1 %) пациентам и предоставить возможность профилактики повторных случаев рождения больных детей в отягощенных семьях. Младенческая и детская форма составляет более 80 % всех случаев ММ с недостаточностью ТК2, со стремительным течением заболевания, быстрым обездвиживанием и ранним летальным исходом (40 ± 20 мес), как правило, от дыхательных нарушений [3,4]. Все это делает своевременную моле кулярную диагностику чрезвычайно важным для выбора лечения данной группы наследственных болезней [9][10][11]17].…”

Section: Gly57ser) T C G a G N G C A A T A T T C G A G G G C A A T A Tunclassified

“…Первые описанные случаи характеризовались злокачественной младенческой миопатией с бурным регрессом моторного развития и смертью от дыхательных нарушений до 2 лет [2,3]. Позже примерно у 10 % пациентов с мутациями в гене TK2 описаны и мягкие формы с медленным прогрессированием заболевания, проявляющиеся мышечной слабостью, птозом, офтальмоплегией и дисфагией в возрасте от 18 до 72 лет [4]. Возраст дебюта, течение заболевания позволили выделить в спектре фенотипов 3 группы: 1) младенческая, ранняя злокачественная форма, манифестация до 1 года (43 % пациентов); 2) детская форма с умеренным прогрессированием, манифестация от 1 года до 12 лет (41 % пациентов); 3) взрослая, доброкачественная форма, манифестация после 12 лет (15 % пациентов) [5].…”

Section: Introductionunclassified

“…The pedigree of the family with the mutation c.547C>T (p.Arg183Trp) TK2 gene. IV:1,2,4, III:12, and his niece (27 years old) respectively, heterozygous carriers of the mutation. Description of the pedigree: the figure with the arrowproband; the circle -female; the square -male; the painted figure -a sick member of the pedigree with a homozygous mutation; the figure with "-/ -" -not detected mutations after DNA-analysis; the figure with a dot inside -clinically healthy, heterozygous carriers of the mutation; the crossed figure -died members of the family; the rhombus -undefined gender c.310C>T (p.Arg104Cys) …”

mentioning

confidence: 99%

See 4 more Smart Citations

Infantile and early childhood onset of mitochondrial myopathy due to mutations in the TK2 gene with a phenotype of spinal muscular atrophy 5q: the first cases in Russia

Kurbatov¹,

Tsygankova²,

Моллаева³

et al. 2019

Neuromuscular Diseases

View full text Add to dashboard Cite

Митохондриальная миопатия с недостаточностью тимидинкиназы 2 (ТК2) и спинальная мышечная атрофия 5q-два потенциально курабельных наследственных заболевания с различным уровнем поражения нервно-мышечной системы и этиологией. Ранние детские формы имеют схожий фенотип, сложный для дифференциальной диагностики. Цель исследования-описание клинико-параклинических характеристик митохондриальной миопатии с недостаточностью ТК2, информирование специалистов о возможности оптимизации дифференциальной диагностики. Материалы и методы. Всем больным, включенным в обследование, предварительно по результатам молекулярных исследований был исключен диагноз «спинальная мышечная атрофия 5q». Клинико-параклинические описания представлены по 5 пациентам из 3 семей. От 96 пациентов представлен только биоматериал. Диагноз устанавливался на основании клинико-параклинических особенностей проявления заболевания и выявлением мутаций методами прямого секвенирования гена TK2 или с применением таргетных NGS-панелей. Результаты. Диагностировано 8 больных c митохондриальной миопатией с недостаточностью ТК2 из 5 неродственных семей, из них 3 больных-ретроспективно при скрининге 96 биообразцов. Выводы. Приведена клиническая и молекулярно-генетическая характеристика митохондриальной миопатии с недостаточностью ТК2. Показана необходимость дифференциальной диагностики этой редкой патологии с другими нервно-мышечными заболеваниями, в том числе таким частым, как спинальная мышечная атрофия 5q. В результате исследования выявлены 4 ранее не описанные мутации в гене TK2 (c.169G>A (p.Gly57Ser), c.310C>T (p.Arg104Cys), c.338T>A (p.Val113Glu), c.655T>C (p.Trp219Arg)).

show abstract

Section: Gly57ser) T C G a G N G C A A T A T T C G A G G G C A A T A Tunclassified

Section: Introductionunclassified

mentioning

confidence: 99%

See 3 more Smart Citations

Infantile and early childhood onset of mitochondrial myopathy due to mutations in the TK2 gene with a phenotype of spinal muscular atrophy 5q: the first cases in Russia

Kurbatov¹,

Tsygankova²,

Моллаева³

et al. 2019

Neuromuscular Diseases

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

Synergistic Deoxynucleoside and Gene Therapies for Thymidine Kinase 2 Deficiency

Lopez‐Gómez

Sanchez-Quintero

Lee

et al. 2021

Annals of Neurology

View full text Add to dashboard Cite

Objective: Autosomal recessive human thymidine kinase 2 (TK2) mutations cause TK2 deficiency, which typically manifests as a progressive and fatal mitochondrial myopathy in infants and children. Treatment with pyrimidine deoxynucleosides deoxycytidine and thymidine ameliorates mitochondrial defects and extends the lifespan of Tk2 knock-in mouse (Tk2 KI ) and compassionate use deoxynucleoside therapy in TK2 deficient patients have shown promising indications of efficacy. To augment therapy for Tk2 deficiency, we assessed gene therapy alone and in combination with deoxynucleoside therapy in Tk2 KI mice. Methods: We generated pAAVsc CB6 PI vectors containing human TK2 cDNA (TK2). Adeno-associated virus (AAV)-TK2 was administered to Tk2 KI , which were serially assessed for weight, motor functions, and survival as well as biochemical functions in tissues. AAV-TK2 treated mice were further treated with deoxynucleosides. Results: AAV9 delivery of human TK2 cDNA to Tk2 KI mice efficiently rescued Tk2 activity in all the tissues tested except the kidneys, delayed disease onset, and increased lifespan. Sequential treatment of Tk2 KI mice with AAV9 first followed by AAV2 at different ages allowed us to reduce the viral dose while further prolonging the lifespan. Furthermore, addition of deoxycytidine and deoxythymidine supplementation to AAV9 + AAV2 treated Tk2 KI mice dramatically improved mtDNA copy numbers in the liver and kidneys, animal growth, and lifespan. Interpretation: Our data indicate that AAV-TK2 gene therapy as well as combination deoxynucleoside and gene therapies is more effective in Tk2 KI mice than pharmacological alone. Thus, combination of gene therapy with substrate enhancement is a promising therapeutic approach for TK2 deficiency and potentially other metabolic disorders.

show abstract

Regulatory environment for novel therapeutic development in mitochondrial diseases

Hirano

Berardo

Barca

et al. 2021

J of Inher Metab Disea

View full text Add to dashboard Cite

At present, there is just one approved therapy for patients with mitochondrial diseases in Europe, another in Japan, and none in the United States. These facts reveal an important and significant unmet need for approved therapies for these debilitating and often fatal disorders. To fill this need, it is critical for clinicians and drug developers to work closely with regulatory agencies. In the United States, mitochondrial disease patients and clinicians, the United Mitochondrial Disease Foundation, and pharmaceutical industry members have engaged with the Food and Drug Administration to educate each other about these complex and heterogeneous diseases and about regulatory requirements to obtain approvals for novel therapies. Clinical development of therapies for rare diseases has been facilitated by the 1983 US Orphan Drug Act (ODA) and similar legislation in Japan and the European Union. Further legislation and regulatory guidance have expanded and refined regulatory flexibility. While regulatory and financial incentives of the ODA have augmented involvement of pharmaceutical companies, clinicians, with patient advocacy groups and industry, need to conduct natural history studies, develop clinical outcome measures, and identify potential supportive surrogate endpoints predictive of clinical benefit, which together are critical foundations for clinical trials. Thus, the regulatory environment for novel therapeutic development is conducive and offers flexibility for mitochondrial diseases. Nevertheless, flexibility does not mean lower standards, as well-controlled rigorous clinical trials of high quality are still required to establish the efficacy of potential therapies and to obtain regulatory agency approvals for their commercial use. This process is illustrated through the authors' ongoing efforts to develop therapy for thymidine kinase 2 deficiency.

show abstract

Clinical and molecular spectrum of thymidine kinase 2-related mtDNA maintenance defect

Cited by 32 publications

References 40 publications

Infantile and early childhood onset of mitochondrial myopathy due to mutations in the TK2 gene with a phenotype of spinal muscular atrophy 5q: the first cases in Russia

Infantile and early childhood onset of mitochondrial myopathy due to mutations in the TK2 gene with a phenotype of spinal muscular atrophy 5q: the first cases in Russia

Synergistic Deoxynucleoside and Gene Therapies for Thymidine Kinase 2 Deficiency

Regulatory environment for novel therapeutic development in mitochondrial diseases

Contact Info

Product

Resources

About