Clinical and Molecular Features of POLG-Related Mitochondrial Disease

Stumpf, Jeffrey D.; Saneto, Russell P.; Copeland, William C.

doi:10.1101/cshperspect.a011395

Cited by 115 publications

(103 citation statements)

References 94 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Mutations in these proteins have been associated with mitochondrial diseases, which largely occur in childhood, and result in reduced lifespan (43,44). Moreover, alterations in POLG1 proof-reading activity have been associated with precocious aging (45).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Reversal of mitochondrial defects with CSB-dependent serine protease inhibitors in patient cells of the progeroid Cockayne syndrome

Châtre

Biard

Sarasin

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

View full text Add to dashboard Cite

UV-sensitive syndrome (UV S S) and Cockayne syndrome (CS) are human disorders caused by CSA or CSB gene mutations; both conditions cause defective transcription-coupled repair and photosensitivity. Patients with CS also display neurological and developmental abnormalities and dramatic premature aging, and their cells are hypersensitive to oxidative stress. We report CSA/CSB-dependent depletion of the mitochondrial DNA polymerase-γ catalytic subunit (POLG1), due to HTRA3 serine protease accumulation in CS, but not in UV s S or control fibroblasts. Inhibition of serine proteases restored physiological POLG1 levels in either CS fibroblasts and in CSB-silenced cells. Moreover, patient-derived CS cells displayed greater nitroso-redox imbalance than UV S S cells. Scavengers of reactive oxygen species and peroxynitrite normalized HTRA3 and POLG1 levels in CS cells, and notably, increased mitochondrial oxidative phosphorylation, which was altered in CS cells. These data reveal critical deregulation of proteases potentially linked to progeroid phenotypes in CS, and our results suggest rescue strategies as a therapeutic option.Cockayne syndrome | premature ageing | serine protease | DNA polymerase gamma | mtSSB

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Reversal of mitochondrial defects with CSB-dependent serine protease inhibitors in patient cells of the progeroid Cockayne syndrome

Châtre

Biard

Sarasin

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…As the sole polymerase responsible for mtDNA replication and repair, abnormalities in POLG function lead to increased mtDNA mutability and mtDNA depletion (Del Bo et al 2003;Naviaux and Nguyen 2004). Severity of mutations correlates with the actual disease presentation, and Alpers' disease is representative of the severe end of the phenotypic spectrum (Stumpf et al 2013). Unlike most infants with Alpers' disease, which initially present with intractable seizures and eventually progress to liver failure, our patient was ascertained due to isolated intermittent hypoglycemia.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 92%

“…Over a decade after the initial discovery of the disease correlation between progressive external ophthalmoplegia (PEO) and mutations in the mitochondrial DNA polymerase gamma, the POLG gene has emerged as one of the most common causes of mitochondrial disease (van Goethem et al 2002;Nguyen et al 2005;Wong et al 2008). With close to 200 pathogenic mutations described to date, the gene is associated with a wide spectrum of phenotypes and may follow autosomal dominant as well as autosomal recessive patterns of inheritance (Tang et al 2011;Stumpf et al 2013). As the sole polymerase responsible for mtDNA replication and repair, abnormalities in POLG function lead to increased mtDNA mutability and mtDNA depletion (Del Bo et al 2003;Naviaux and Nguyen 2004).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 98%

Abnormalities in Glycogen Metabolism in a Patient with Alpers’ Syndrome Presenting with Hypoglycemia

et al. 2013

View full text Add to dashboard Cite

Intermittent hypoglycemia has been described in association with Alpers' syndrome, a disorder caused by mutations in the mitochondrial DNA polymerase gamma gene. In some patients hypoglycemia may define the initial disease presentation well before the onset of the classical Alpers' triad of psychomotor retardation, intractable seizures, and liver failure. Correlating with the genotype, POLG pathogenicity is a result of increased mitochondrial DNA mutability, and mitochondrial DNA depletion resulting in energy deficient states. Hypoglycemia therefore could be secondary to any metabolic pathway affected by ATP deficiency. Although it has been speculated that hypoglycemia is due to secondary fatty acid oxidation defects or abnormal gluconeogenesis, the exact underlying etiology is still unclear. Here we present detailed studies on carbohydrate metabolism in an Alpers' patient who presented initially exclusively with intermittent episodes of hypoglycemia and ketosis. Our results do not support a defect in gluconeogenesis or fatty acid oxidation as the cause of hypoglycemia. In contrast, studies performed on liver biopsy suggested abnormal glycogenolysis. This is shown via decreased activities of glycogen brancher and debrancher enzymes with normal glycogen structure and increased glycogen on histology of the liver specimen. To our knowledge, this is the first report documenting abnormalities in glycogen metabolism in a patient with Alpers' syndrome.

show abstract

“…Выявлена мутация p.L304R (замена лейцина на аргинин в положении 304 в мо-лекуле белка) в гомозиготном состоянии. Данная му-тация ранее была описана в литературе и зарегистри-рована в базах данных как патогенная [4,[7][8][9]. Таким образом, был сформулирован клинический диагноз: митохондриальная энцефаломиопатия, обуслов-ленная дефицитом ДНК-полимеразы гамма: тяже-лая миоклонус-эпилепсия в сочетании с синдромом MELAS, двусторонняя наружная офтальмоплегия.…”

Section: наблюдениеunclassified

Polymorphism of the clinical manifestations of progressive mitochondrial encephalomyopathy associated with POLG1 gene mutation

Яблонская¹,

Николаева²,

Shatalov³

et al. 2016

Ross. vestn. perinatol. pediatr.

View full text Add to dashboard Cite

Яблонская М.И. и соавт. Полиморфизм клинических проявлений прогрессирующей митохондриальной энцефаломиопатии РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 3, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII, 3, 2016М итохондриальные заболевания представля-ют собой обширную гетерогенную группу на-следственных болезней, которые в настоящее время считаются самой частой причиной нейрометаболи-ческих расстройств в детском возрасте [1]. Тяжесть течения, инвалидизация и высокая смертность у данной категории больных привлекают к себе вни-мание специалистов и заставляют искать пути ран-ней диагностики и способы лечения этих болезней. Несмотря на выраженный клинический полимор-физм, существует ряд признаков, по которым можно заподозрить заболевание митохондриальной приро-ды: прогрессирующий характер течения, поражение нескольких систем органов с преимущественным вовлечением в патологический процесс централь-ной нервной системы, мышц, сердечно-сосудистой и эндокринной систем; частыми признаками служат двусторонний наружный офтальмопарез и птоз, по-линейропатические проявления, инсультоподобные эпизоды и судороги, резистентные к медикаментоз-ной терапии [1][2][3].Мутации в гене POLG1, кодирующем каталити-ческую субъединицу белка ДНК-полимеразы гамма (Pol-γ), являются наиболее частыми причинами мито-хондриальных болезней у детей и взрослых [4]. Спектр симптомов, которые могут наблюдаться у больных с дефектом гена POLG1, очень широк и разнообразен; могут поражаться практически все системы органов, но преимущественно страдают нервная система, ске-летные мышцы и печень [5]. Известно, что одни и те же мутации в гене POLG1 в разных семьях могут при-водить к развитию различных клинических вариантов POLG-синдромов, которые в большинстве случаев на-следуются аутосомно-рецессивно [6]. © Коллектив авторов, 2016Ros Vestn Perinatol Pediat 2016; 3:51-57 DOI: 10.21508/1027 3:51-57 DOI: 10.21508/ -4065-2016 Адрес для корреспонденции: Яблонская Мария Игоревна -к.м.н., ст. н. сотр. отдела психоневрологии и наследственных заболеваний с наруше-нием психики НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева Николаева Екатерина Александровна -д.м.н., гл. н. сотр. того же отдела Шаталов Петр Алексеевич -к.б.н., н. сотр. научно-исследовательской лаборатории общей патологии Харабадзе Малвина Нодариевна -к.м.н., зав. отделением наследствен-ных и врожденных заболеваний с поражением центральной нервной си-стемы и нарушением психики 125412 Москва, ул. Талдомская, д.

show abstract

Clinical and Molecular Features of POLG-Related Mitochondrial Disease

Cited by 115 publications

References 94 publications

Reversal of mitochondrial defects with CSB-dependent serine protease inhibitors in patient cells of the progeroid Cockayne syndrome

Reversal of mitochondrial defects with CSB-dependent serine protease inhibitors in patient cells of the progeroid Cockayne syndrome

Abnormalities in Glycogen Metabolism in a Patient with Alpers’ Syndrome Presenting with Hypoglycemia

Polymorphism of the clinical manifestations of progressive mitochondrial encephalomyopathy associated with POLG1 gene mutation

Contact Info

Product

Resources

About