Clinical and biological impact of TET2 mutations and expression in younger adult AML patients treated within the EORTC/GIMEMA AML-12 clinical trial

Abstract

We assessed the prognostic impact of TET2 mutations and mRNA expression in a prospective cohort of 357 adult AML patients < 60 years of age enrolled in the European Organization For Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell' Adulto (GIMEMA) AML-12 06991 clinical trial. In addition the co-occurrence with other genetic defects and the functional consequences of TET2 mutations were investigated. TET2 mutations occurred in 7.6 % of the patients and were an independent marker of poor prognosis (p = 0.024). TET2 and IDH1/2 mutations strongly associated with aberrations in the DNA methyltransferase DNMT3A. Functional studies confirmed previous work that neither nonsense truncations, nor missense TET2 mutations, induced 5-hydroxymethylcytosine formation. In addition, we now show that mutant TET2 forms did not act in a dominant negative manner when co-expressed with the wild-type protein. Finally, as loss-of-function TET2 mutations predicted poor outcome, we questioned whether low TET2 mRNA expression in cases of AML without TET2 mutations would affect overall survival. Notably, also AML patients with low TET2 mRNA expression levels showed inferior overall survival.

Clinical characteristics and prognosis of acute myeloid leukemia associated with DNA-methylation regulatory gene mutations

“…Studies have been carried out of the various DMRGM and other genes reported as indicating an unfavorable prognosis in AML. [18][19][20]22,23,[25][26][27][28][29][30] Our group has also reported that AML with DMRGM at onset is associated with a high frequency of FLT3-ITD at relapse and has an unfavorable prognosis. 31 However, since comprehensive gene mutation analysis using a next-generation sequencer is costly, there have so far been few reports on DMRGMbased prognostic analysis covering a large number of cases.…”

TET2 (tet methylcytosine dioxygenase 2)

“…The same worse prognosis is observed when associated with a DNMT3A mutation. They also show that patients with low TET2 mRNA expression, albeit without mutation, have also a decrease of their overall survival (Aslanyan et al, 2014).…”

Genetic Mutations in Acute Myeloid Leukemia

“…В настоящее время подтверждена важная роль TET в регуляции экспрессии генов через модификацию хроматина в промоторных регионах [117]. Соматические мутации в гене TET2 обнаружены у 7-10 % взрослых и у 1,5-4 % детей с ОМЛ [118][119][120][121]. Мутации TET2 сопро-вождаются потерей функции гена [118,122] и приводят к гипометилированию соответствующих участков генома [123].…”

“…Соматические мутации в гене TET2 обнаружены у 7-10 % взрослых и у 1,5-4 % детей с ОМЛ [118][119][120][121]. Мутации TET2 сопро-вождаются потерей функции гена [118,122] и приводят к гипометилированию соответствующих участков генома [123]. Было показано, что эти мутации сопровождаются статистически значимо низким уровнем 5-гидрометилци-тозина и высоким уровнем метилирования промоторов генов по сравнению с нормальным клетками, что под-тверждает участие мутации TET2 в патогенезе лейкоза [123].…”

“…Было показано, что эти мутации сопровождаются статистически значимо низким уровнем 5-гидрометилци-тозина и высоким уровнем метилирования промоторов генов по сравнению с нормальным клетками, что под-тверждает участие мутации TET2 в патогенезе лейкоза [123]. Кроме того, было показано, что мутации TET2 не поддерживают функцию белка дикого типа [118].…”